基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制.pdf
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1、本文引文格式:刘曾晶,张蝶,蒙秋霞,等.基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制J.右江民族医学院学报,2 0 2 4,4 6(2):1 7 7-1 8 4.【论著与临床报道】基于网络药理和分子对接探讨莪术-三棱药对治疗卵巢癌的作用机制刘曾晶1,张蝶2,蒙秋霞1,王慧丰3,胡艳玲1,2,4,5(1.广西医科大学信息与管理学院,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;2.广西医科大学再生医学与医用生物资源开发应用省部共建协同创新中心,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;3.广西医科大学基础医学院,广西 南宁 5 3 0 0 2 2;4.广西医科大学生命科学研究院,广西 南宁 5
2、3 0 0 2 2;5.广西医科大学基因组与个性化医学研究中心,广西 南宁 5 3 0 0 2 2)摘 要:目的 探索莪术-三棱药对治疗卵巢癌的有效活性成分与分子生物学机制。方法 通过HE R B及P u b C h e m数据库检索并筛选出莪术及三棱的有效活性成分和相应的作用靶点;运用T h e r a p e u t i cT a r g e t s、OM I M及G e n e C a r d等数据库检索卵巢癌的疾病靶点。运用C y t o s c a p e3.9.0软件绘制药物-成分-靶点网络图,采用S T R I NG数据库及C y-t o s c a p e3.9.0构建P P
3、I网络图,进而使用C y t o s c a p e中MC O D E插件筛选出排名前1 0的核心靶点;使用R4.2.2对作用靶点进行GO及K E G G通路富集分析;最后使用A u t oD o c kV i n a等软件进行分子对接,验证核心成分与核心靶点的相互作用。结果 筛选出了7 2种活性成分、7 6 0个作用靶点,莪术-三棱药对与卵巢癌共同靶基因有6 1 7个。核心成分为多梗白菜菊素、天人菊内酯、大花旋覆花素、山奈酚,P P I网络揭示了其主要的靶点,包括MA P K 1、MA P K 3、J AK 1、J AK 3、S T A T 3、MA P 2 K 1、I L 6、T Y K
4、2、K R A S以及S R C。K E G G富集分析显示共涉及1 8 6条通路,根据P0.0 5提取与卵巢癌关联紧密的3 0条通路,主要包括c AMP信号通路、癌症中的蛋白聚糖通路、P I 3 K-AK T信号通路等。分子对接结果表明,活性成分与核心靶点之间展现出良好的结合亲和性。结论 三棱及莪术药对在卵巢癌的综合治疗方面具有多成分、多靶点及多通路的特征,为该药对在临床中的应用提供了信息支撑。关键词:卵巢癌;莪术;三棱;网络药理;分子对接中图分类号:R 2 8 5 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1-5 8 1 7(2 0 2 4)0 2-0 1 7 7-0 8d o i:1 0.3
5、 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 1-5 8 1 7.2 0 2 4.0 2.0 0 6M e c h a n i s mo fS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m ah e r b a l p a i r i na n t i-o v a r i a nc a n c e r:i n s i g h t s f r o mn e t w o r kp h a r m a c o l o g ya n dm o l e c u l a rd o c k i n gL i uZ e n g j i n g1
6、,Z h a n gD i e2,M e n gQ i u x i a1,W a n gH u i f e n g3,H uY a n l i n g1,2,4,5(1.S c h o o l o fI n f o r m a t i o na n dM a n a g e m e n t,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;2.C o l l a b o r a t i v e I n n o v a t i o nC e n t r eo
7、 fR e g e n e r a t i v eM e d i c i n ea n dM e d i c a lB i o R e s o u r c eD e v e l o p m e n ta n dA p p l i c a t i o nC o-c o n s t r u c t e db yt h eP r o v i n c ea n dM i n i s t r y,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;3.B a s i
8、cM e d i c a lC o l l e g e771第4 6卷 第2期 右江民族医学院学报 V o l.4 6N o.22 0 2 4年4月 J o u r n a l o fY o u j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t yf o rN a t i o n a l i t i e s A p r.2 0 2 4基金项目:广西医科大学青年科学基金项目(G XMUY S F 2 0 2 3 0 7)第一作者:刘曾晶,初级技师,研究方向:医学信息管理、大数据分析与处理,E-m a i l:9 7 9 0 5 1 3 6 2q q.c o m 通讯
9、作者:胡艳玲,博士,教授,研究方向:生物信息学与病原生物学,E-m a i l:y l h u p o s t 1 6 3.c o mo fG u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a;4.I n s t i t u t e o fL i f eS c i e n c e s,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h
10、i n a;5.R e s e a r c hC e n t r e f o rG e n o m i ca n dP e r s o n a l i z e dM e d i c i n e,G u a n g x iM e d i c a lU n i v e r s i t y,N a n n i n g5 3 0 0 2 2,G u a n g x i,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T oe x p l o r et h ee f f e c t i v ea c t i v e i n g r e d i e n t sa n
11、 dm o l e c u l a rb i o l o g i c a lm e c h a n i s mu n-d e r l y i n gt h e t h e r a p e u t i ce f f e c to f t h eS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m ah e r b a l p a i r i no v a r i a nc a n c e r t r e a t-m e n t.M e t h o d s T h e a c t i v e c o n s t i t u e n t
12、s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g t a r g e t so f S p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i-z o m aw e r er e t r i e v e df r o mt h eHE R Ba n dP u b C h e md a t a b a s e s.T h e r a p e u t i cT a r g e t s,OM I M,G e n e C a r da n do t h e rd a t a b a s e sw e r eu s e d
13、 t o s e a r c h t h ed i s e a s e t a r g e t s o f o v a r i a nc a n c e r.C y t o s c a p e 3.9.0s o f t w a r ew a su s e d t od r a wd r u g-i n g r e d i e n t-t a r g e tn e t w o r kd i a g r a m s,S T R I NGd a t a b a s ea n dC y t o s c a p e3.9.0w e r eu s e dt ob u i l dP P In e t w o
14、 r kd i a g r a m,a n dt h e nMC O D Ep l u g-i ni nC y t o s c a p ew a su s e dt os c r e e no u t t h et o p1 0c o r et a r g e t s.GOa n dK E G Gp a t h w a ye n r i c h m e n t a n a l y s e sw e r ep e r f o r m e d f o r t h e t a r g e t su s i n gR4.2.2.F i n a l l y,m o l e c u l a r d o c
15、-k i n gw i t hs o f t w a r es u c ha sA u t oD o c kV i n aw a s c o n d u c t e d t ov a l i d a t e t h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nc o r e c o m p o n e n t sa n dc o r e t a r g e t s.R e s u l t s At o t a lo f7 2a c t i v ec o m p o n e n t sa n d7 6 0t a r g e t sw e r es c r e e n
16、e d.S i xh u n d r e da n ds e v e n t e e nc o mm o nt a r g e tg e n e sw e r ei d e n t i f i e db e t w e e nS p a r g a n i iR h i z o m a-C u r c u m a eR h i z o m aa n do v a r i a nc a n c e r.T h e c o r e c o m p o n e n t s i n c l u d e dd i h y d r o h e l e n a l i n,g a i l l a r d i
17、 n a c t o n e,b r e v i c o r n i nb r i t a n i na n dk a e m p f e r o l.T h eP P In e t w o r kr e v e a l e dk e yt a r g e t s,i n c l u d i n gMA P K 1,MA P K 3,J AK 1,J AK 3,S T AT 3,MA P 2 K 1,I L 6,T YK 2,K R A Sa n dS R C.K E G Ge n r i c h m e n ta n a l y s i ss h o w e dat o t a lo f1
18、8 6p a t h w a y s i n v o l v e d,a n d3 0p a t h-w a y sc l o s e l ya s s o c i a t e dw i t ho v a r i a nc a n c e rw e r ee x t r a c t e da c c o r d i n gt oP0的化合物对应靶蛋白的U n i P r o t I D通过U n i p o r t(h t t p s:/www.u n i-p r o t.o r g/)数 据 库 的I Dm a p p i n g工 具 转 换 成G e n eS y m b o l,去除重
19、复项后得到活性成分靶点。1.2 卵巢癌相关靶点获取 以“O v a r i a nc a n c e r”为关键词,通过OM I M(h t t p s:/www.o m i m.o r g/)、D r u gB a n k(h t t p s:/www.d r u g b a n k.c a)、T h e r a p e u t i cT a r-g e t s(h t t p:/b i d d.n u s.e d u.s g/B I D D-D a t a b a s e s/T T D/T T D.a s p)、G e n e C a r d(h t t p s:/www.g e n e
20、 c a r d s.o r g/)及P h a r mG k b(h t t p s:/www.p h a r m g k b.o r g/)数据库对卵巢癌基因进行检索和筛选。结合数据库检索结果,删除重复的靶标,得到卵巢癌的全部靶标。莪术-三棱将有效成分靶标预测结果与卵巢癌相关靶标检索结果进行匹配,选择重叠靶标作为莪术-三棱治疗卵巢癌的相关靶标。采用R4.2.2软件绘制莪术-三棱活性成分靶点和疾病靶点的V e n n图。然后,收集到莪术-三棱与卵巢癌的交叉靶点作为该药对治疗卵巢癌的共同基因,这可能是莪术-三棱治疗卵巢癌的潜在靶点集。1.3 药物有效成分与疾病靶点网络的构建 将莪术-三棱的活性
21、成分和卵巢癌靶点的筛选结果导入C y-t o s c a p e3.9.0中,构建莪术-三棱的活性成分和卵巢癌靶点网络。使用N e t w o r kA n a l y z e rA p p s软件分析网络的拓扑属性,包括度、中间中心性和接近中心性。然后使用N e t w o r kA n a l y z e rA p p s软件分析网络的拓扑属性,包 括 度、接 近 中 心 性(C C)和 中 间 中 心 性(B C),分别设置阈值为C C及B C中值,随即按度值排序选取核心活性成分。1.4 蛋白-蛋白相互作用(P P I)网络构建及核心基因筛选 将莪术-三棱药对的潜在抗卵巢癌靶点导入S T
22、 R I NG数据库(h t t p s:/s t r i n g.d b.o r g/),将得到的数据以T S V格式导入C y t o s p a c e3.9.0软件,构建靶点P P I网络图。再利用C y t o s p a c e的MC O D E插件,筛选出排名前1 0位的蛋白作为莪术-三棱抗卵巢癌的核心靶点。1.5 基因本体(G e n eO n t o l o g y,GO)及京都基因和基因组百科全书(K y o t o e n c y c l o p e d i ao fg e n e sa n dg e-n o m e s,K E G G)通路富集分析 使用R软件实现各种生
23、物信息学分析和结果可视化。首先通过R GU I和o r g.h s.e g g.d b获得核心靶点的E n t r e z基因I D,然后通过R GU I、D O S E和C l u s t e rP r o f i l e r富集GO功能(m o l e c u l a r f u n c t i o n,MF),(b i o l o g i c a lp r o c e s s,B P),(c e l l u l a rc o m p o n e n t,C C)和K E G G通路。在编程语言中设置p v a l u eC u t o f f=0.0 5和q v a l u eC u t
24、 o f f=0.0 5。GO分析结果分别选取生物过程(B P s)、细胞成分(C C s)和分子功能(MF s)富集程度最高的前1 0项,以柱状图形式展示;K E G G分析结果选取富集程度最高的前3 0项,以气泡图的形式显示。1.6 药对活性成分与关键靶点分子对接 选择P P I网络图中前3位关键靶点与药对的有效成分进行分子对接。从P u b C h e m数据库(h t t p s:/p u b c h e m.n c b i.n l m.g o v/)获取小分子配体的二维结构,经C h e m 3 D完成结构优化后,在A u t o D o c k s T o o l s中操作,检测配
25、体根并启用可旋转按钮。从R C S BP D B数据库(h t-t p s:/www.r c s b.o r g/)中获取目标体的最优3 D晶体结构,通过p y m o l软件进行脱水和加氢处理,然后使用A u t o D o c k软件进行电荷计算和原子类型添加。最后,使用A u t o D o c kV i n a软件计算活性成分与目标之间的最低结合能。2 结果2.1 莪术-三棱药对治疗卵巢癌的有效成分的筛选 基于HE R B数据库检索莪术-三棱的有效成分,通过5个类药原理和肠道吸收G I吸收得到莪术的化合物4 4个,三棱的化合物2 8个,共获得37 7 5个化合物靶点,去除重复项后得到7
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