纯化水系统再验证专项方案E.doc

反渗入纯化水系统再验证方案

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目 录

1. 概述 1
2. 目 1
3. 范畴与限度 1
3.1 风险评估 1
3.2 验证范畴和限度 2
4. 人员职责 2
4.1 质量保证室 2
4.2 质量控制实验室 2
4.3 工程部 2
4.4 生产管理部 2
5. 验证指引文献 2
6. 验证内容 2
6.1 安装确认 2
6.2 运营确认 3
6.3 性能确认 3
7. 验证成果评价与结论 4
8. 再验证周期 4
9. 附件 4

1. 概述
我司反渗入纯化水系统已于完毕安装并通过验证投入使用，其产水量为4t/h，产出纯化水进入纯化水储罐储存，从储罐出来纯化水经不锈钢水泵输送至紫外线消毒器消毒后，再通过不锈钢管道循环输送到各用水点使用。自水系统完毕安装投入使用以来，通过对纯化水分派系统进行改造，当前共有片剂胶囊车间、粉针剂车间（暂停使用）、水针剂车间（暂停使用）、药物检查室和食品车间5条管道输送纯化水供生产和检查使用。
现因公司检查需要，需对本来纯化水分派系统进行改造，药物微生物实验室、食品微生物实验室、食品理化实验室各新建一种纯化水出水口，此变更涉及到药物检查和食品车间2条纯化水输送管道（见附件一），也许会影响产品质量，依照GMP规定，应当进行确认或验证。
2. 目
2.1 通过对变更后纯化水分派系统安装确认，以证明其设计及安装符合GMP规定。
2.2 通过对变更后纯化水分派系统进行运营确认、性能确认，以拟定分派系统运营达到设计规定，纯化水水质符合质量原则。
2.3 为制定变更后水系统取样监控有关操作规程提供根据。
3. 范畴与限度
依照GMP规定，确认或验证范畴和限度应当通过风险评估来拟定。因纯化水产水系统并不受本次管道变更影响，故本次验证重要针对受到管道变更后影响纯化分派系统。详细确认范畴和限度需通过管道变更风险评估进行拟定。
3.1 风险评估
对本次管道改造变更所带来风险进行评估，并对存在质量风险提出了防止和纠正办法建议，详细见下表：
风险评估表
风险点
潜在风险
建议采用办法
管道材质
对水质导致污染。
检查管道安装确认，保证采用适当材质管道。
管道焊接不合格
管道有泄漏，容易滋生微生物。
进行变更安装确认和运营确认，水压实验检查，寻常操作监控、周期水质检测。
管道清洗不干净
管道生锈对纯化水导致污染。
对变更管道进行彻底清洗以及钝化，防止管道生锈和污染物残留。
管道接入纯化水系统
对原有纯化水储罐和各用水点水质导致污染。
接入后进行整个供水系统检测验证。
水流量局限性
生物容易滋生，导致水污染。
加强对有关仪表监测，保证水流量充分。
3.2 验证范畴和限度
依照风险评估成果和实际状况，本次验证重要是对新增不锈钢管道进行安装、运营确认以及管道接入纯化水储罐后整个分派系统性能确认。
4. 人员职责
4.1 质量保证室
4.1.1 负责验证方案制定及实行。
4.1.2 执行并确认验证方案中内容，并对实行过程中浮现成果进行分析同步对浮现偏差进行调查。
4.1.3 负责收集各项验证、实验记录，归入验证文献中。
4.1.4 准备和检查验证报告。
4.1.4 负责验证文档管理。
4.2 质量控制实验室
4.2.1 负责对纯化水系统进行取样检测及对检测成果进行审核批准。
4.2.2 负责纯化水系统寻常监测。
4.3 工程部
4.3.1 负责纯化水管道变更安装、测试。
4.3.2 负责纯化水系统操作、防止性维护保养、维修。
4.3.3 协助纯化水系统有关操作规程编写与更改。
4.4 生产管理部
4.4.1 负责对方案审核。
4.4.2 协助验证小组工作实行。
5. 验证指引文献
《药物生产质量管理规范》修订版
《药物生产验证指南》
6. 验证内容
6.1 安装确认
由于本次变更安装只限于药物微生物实验室、食品微生物实验室、食品理化实验室纯化水输送管道，故只对变更影响不锈钢输送管道进行安装确认。
6.1.1 目
确认管道安装符合设计规定，确认变更后新安装管道材质符合可接受原则，避免水质污染。确认新安装不锈钢管道无盲管，焊接处应平整、光滑，无污染。确认不锈钢管道无渗漏现象。
6.1.2 程序
确认管道材质与否与规定一致，对纯化水管道进行检查，管道安装与否符合规定。新安装不锈钢管道与否无盲管。检查各焊点，检查焊接质量。通过纯化水试压，检查在实验压力下各接头和焊接处与否有渗漏现象。
6.1.3 可接受原则
A. 所变更后不锈钢管道材质与规定一致，管道安装符合规定。管道无盲管。
B. 各焊接处应平整、光滑。
C. 在实验压力下管道各接口和焊接处均无渗漏现象。
6.1.4 有关确认成果
见附件二。
6.1.5 管道清洗、钝化与冲洗
在管道安装确认完毕后，应对新变更不锈钢管道进行清洗、钝化与冲洗（详细操作与记录见附件三），以使管道符合纯化水输送规定。
6.2 运营确认
本次变更改造只针对纯化水分派系统中某些管道，过程中没有涉及复杂其她操作，故在安装确认完毕后在新管道接入纯化水分派系统之前只检查管道与否泄漏，使用点阀门与否开关自如，有无泄漏等项目，详细确认成果见附件四。
6.3 性能确认
在完毕安装确认和运营确认后，由于本次变更不涉及产水系统某些，故只进行确认新接入管道对原纯化水分派系统中水质影响性能确认，分三个周期进行。
6.3.1 性能确认周期
在新管道接入纯化水分派系统之迈进行第一周期验证，因该周期不回水，对片剂胶囊车间纯化水不导致影响，故第一周期片剂胶囊车间纯化水使用点不取样，其她使用点取样3次，全检合格后接入纯化水分派系统。第二、三周期验证，在每一种周期内对纯化水送水口、回水口和排水口共进行2次取样全检，其她循环管路上使用点1次取样全检。
6.3.2 取样点和取样频率
详细取样安排见附件五、附件六，纯化水取样参照《纯化水取样规程》（编号：QC-737）中有关操作进行。
6.3.3 检测办法及纯化水合格原则
按《纯化水质量原则》（编号：Q-FL324）（依照现行中华人民共和国药典纯化水原则及微生物检测原则制定）进行检查，纯化水检查成果应符合规定。
当浮现个别取样点水质不合格现象，应考虑取样过程中与否存在污染，如有，则必要考虑重新取样检测，详细操作见《纯化水取样规程》（编号：QC-737）。
若3个周期内所有取样点水质均符合质量原则规定，则可以鉴定纯化水分派系统并未明显受到新接入管道影响，性能确认通过。
实验室如浮现异常数据要按程序进行调查解决，否则检测成果不得作为放行根据。
性能确认检测成果见附件七。
7. 验证成果评价与结论
验证小组负责收集各项验证、实验记录，依照验证、实验成果对验证效果进行综合评审，起草验证报告、做出验证结论。
对验证成果评审应涉及如下内容：
1） 验证明验与否有漏掉？
2）验证明行过程中对验证方案有无更改？如有，修改因素、根据以及与否通过批准？
3）验证记录与否完整？
4）验证明验成果与否符合原则规定？偏差及对偏差阐明与否合理？与否需要进一步补充实验？
8. 再验证周期
8.1 每年对纯化水解决系统进行回顾分析，系统回顾分析趋势需做验证时进行验证。
8.2 更换部件后，应对此部件所在工作段及设备整体运营状况再验证。
8.3 系统改建后应重新验证。
8.4 如果纯化水解决系统长时间停用，应在正式生产前启动纯化水解决系统并对总出水口、纯化水储罐出水口和核心工序用水点进行取样全项检测，合格后方能正常运营使用。
9. 附件

安装确认
1. 变更后不锈钢管道材质确认：
不锈钢管道材质规定
与否符合
药物检查室送水段
食品车间送水段
采用304不锈钢制造，管道内外壁通过抛光解决，输水管道直径为25mm，回水管道直径为25mm。
□符合 □不符合
□符合 □不符合
2. 管道安装与否符合规定？
□符合，□不符合，理由 。
3. 变更后纯化水管道盲道检查：
合格原则
与否符合
药物检查室送水段
食品车间送水段
纯化水输送管道没有盲道。
□符合 □不符合
□符合 □不符合
4. 管道焊接处检查
合格原则
与否符合
药物检查室送水段
食品车间送水段
焊点、焊接处应平整、光滑。
□符合 □不符合
□符合 □不符合
5. 检查室纯化水试压记录
药物检查室送水段
实验压力
≥0.6MPa
实验时间
20min
输送管道
要 求
检查成果
新变更输送管道
管道、各接口和焊接处均无渗漏现象。

食品车间送水段
实验压力
≥0.6MPa
实验时间
20min
输送管道
要 求
检查成果
新变更输送管道
管道、各接口和焊接处均无渗漏现象。

检查人/日期： 复核人/日期：

新变更不锈钢纯化水输送管道
清洗、钝化与冲洗
1. 概述
依照公司药物检查需要，需对本来纯化水分派系统进行改造，药物微生物实验室、食品微生物实验室、食品理化实验室各增长一种纯化水出水口。新不锈钢输送管道焊接安装好之后，需进行试压，实验压力要高于工作压力，检查无渗漏为合格。普通因管道在安装和焊接过程中，会在管道内残留铁屑、钢末及冷却乳液等污物，会使不锈钢管道内表面浮现污斑与生锈，因而在新管道输送纯化水之前，应对不锈钢管道进行碱洗脱脂除油，再用硝酸清洗除去了管道内铁屑钢末，并同步对管道内表面进行钝化，起到保护管道作用。
2. 目
重要是对新安装不锈钢管道进行内表面清洗与钝化，使管道符合输送纯化水规定。
3. 范畴
本次清洗与钝化涉及范畴重要为新安装药物微生物实验室、制剂微生物实验室、制剂理化实验室两条送水管道不锈钢管道。
4. 有关参照文献
《药物生产验证指南》
《药物GMP指南》
5. 详细操作内容
整个清洗与钝化操作过程涉及：纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水冲洗。为避免清洗与钝化操作影响原有纯化水系统，本次将采用另一独立暂时性纯化水罐和纯水泵进行操作。
5.1 纯化水循环预冲洗
另取一种贮液罐，用纯水泵与需钝化新装纯化水输送管道连成循环通路，在贮液罐中注入足够常温纯化水，用纯水泵加以循环，15min后打开各使用点用水阀，边循环边排放，待贮液罐内纯化水降到低位时，关闭纯水泵，全开贮液罐排空阀及各使用点阀，排尽纯化水罐内和管道中积水后，关闭贮液罐及管道上所有用水点阀门。
药物检查送水段
开始预冲洗时间
结束预冲洗时间

操作人/日期：
复核人/日期：

食品车间送水段
开始预冲洗时间
结束预冲洗时间

操作人/日期：
复核人/日期：

5.2 碱液循环清洗
在贮液罐内注入一定量纯化水，加入适量氢氧化钠配制成1％氢氧化钠溶液。启动纯化水泵，使1%氢氧化钠清洁液在贮液罐及输送管道内进行循环1h，打开纯化水管道上各使用点阀门，排放约3分钟，对阀门处进行清洗。全开贮液罐排空阀，全开各使用点阀，排尽贮液罐及管道内清洗液。清洗液排放完毕后，关闭贮液罐及各用水点阀门，准备纯化水冲洗。
药物检查送水段
1%氢氧化钠溶液配制：将约 kg氢氧化钠加进约 L纯化水中，边加边搅拌，使成澄清透明溶液。
开始碱液循环时间
结束碱液循环时间

操作人/日期：
复核人/日期：

食品车间送水段
1%氢氧化钠溶液配制：将约 kg氢氧化钠加进约 L纯化水中，边加边搅拌，使成澄清透明溶液。
开始碱液循环时间
结束碱液循环时间

操作人/日期：
复核人/日期：

5.3 纯化水冲洗
清洗贮液罐，然后将纯化水加入罐内，启动水泵，打开排水阀排放，直到排水口水电阻率与罐中水电阻率一致，排放时间至少30min。冲洗结束后，应对贮液罐及各使用点阀门所有启动进行排空，排空结束后，关闭贮液罐及管道所有使用阀门，准备钝化。
药物检查送水段
开始纯化水冲洗时间
结束纯化水冲洗时间

纯化水罐中水电阻率： μs/cm
温度： ℃
排水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
操作人/日期：
复核人/日期：

食品车间送水段
开始纯化水冲洗时间
结束纯化水冲洗时间

纯化水罐中水电阻率： μs/cm
温度： ℃
排水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
操作人/日期：
复核人/日期：

5.4 钝化
用硝酸和纯化水配制成一定量8%酸液，对纯水管道进行循环钝化60min后排放。在钝化过程中，半开纯化水管道上各使用点阀门，排放约10min，使硝酸液对阀门处进行钝化。钝化完毕后，全开贮液罐排空阀，全开各使用点阀，排尽罐中及管道内钝化液，准备纯化水冲洗。
药物检查送水段
8%硝酸溶液配制：将约 L硝酸加进约 L纯化水中，边加边搅拌，使成澄清透明溶液。
开始钝化时间
结束钝化时间

操作人/日期：
复核人/日期：

食品车间送水段
8%硝酸溶液配制：将约 L硝酸加进约 L纯化水中，边加边搅拌，使成澄清透明溶液。
开始钝化时间
结束钝化时间

操作人/日期：
复核人/日期：

4.5 纯化水再次冲洗
清洗贮液罐，加入足量纯化水，启动纯水泵，对输送管道进行冲洗，打开排水阀排放，直到输送管道送水口和排水口纯化水电阻率一致。
药物检查送水段
开始冲洗时间
结束冲洗时间

纯化水送水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
排水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
操作人/日期：
复核人/日期：

食品车间送水段
开始冲洗时间
结束冲洗时间

纯化水送水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
排水口电阻率： μs/cm
温度： ℃
操作人/日期：
复核人/日期：

运营确认成果表
项目
可接受原则
确认成果
药物检查送水段
食品车间送水段
管道
输水时应无泄漏。

各使用点阀门
应开关自如，无泄漏。

确认人/日期：
复核人/日期：

纯化水取样安排表
编号
第一周期
第二三周期
取
样
点

取样次数
第一次
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●

●

●

●

●

●

●

●

●

第二次
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●

●

●

●

●

●

●

●

●

第三次
●
●
●
●
●
●
●
●

●
●
●
●
●
●
●
●

纯化水取样记录 日期 年 月 日
时间
取样点
取样量（ml）
取样目*
样品标记
取样人

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

*取样目：理化或者微生物（限度检查）。

取样筹划制定人： 制定日期： 年 月 日

纯化水取样记录 日期： 年 月 日
时间
取样点
取样量（ml）
取样目*
样品标记
取样人

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

*取样目：理化或者微生物（限度检查）。

取样筹划制定人： 制定日期： 年 月 日
纯化水取样记录 日期： 年 月 日
时间
取样点
取样量（ml）
取样目*
样品标记
取样人

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

500
理化

40
微生物

*取样目：理化或者微生物（限度检查）。

取样筹划制定人： 制定日期： 年 月 日

性能确认检测成果系列表1 第一周期
取样点
取样日期
检查成果
结论
性状
酸碱度
硝酸盐
亚硝酸盐
氨
电导率
易氧化物
不挥发物
重金属
微生物限度

性能确认检测成果系列表 第二周期
取样点
取样日期
检查成果
结论
性状
酸碱度
硝酸盐
亚硝酸盐
氨
电导率
易氧化物
不挥发物
重金属
微生物限度

注：检测项目用“符合规定”表达，请画“√”，用“不符合规定”表达，请画“×”，用数字表达，请直接填写数字。

性能确认检测成果系列表 第三周期
取样点
取样日期
检查成果
结论
性状
酸碱度
硝酸盐
亚硝酸盐
氨
电导率
易氧化物
不挥发物
重金属
微生物限度

注：检测项目用“符合规定”表达，请画“√”，用“不符合规定”表达，请画“×”，用数字表达，请直接填写数字。