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综述942024,14(3)医师在线 第 14 卷 第 3 期慢性粒细胞白血病的靶向治疗研究进展李钊，任东美（济南市人民医院，济南 250000）【摘要】慢性粒细胞白血病（Chronic myelogenous leukemia，CML）是发生于造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。临床上分为慢性期（Chronic phase，CP）、加速期（Accelerated phase，AP）和急变期（Blastic phase，BP 或 Blast crisis，BC）。针对BCR-ABL 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，彻底改变了该疾病的治疗格局。从第 1 代 TKI 伊马替尼到第 4 代 TKI 药物的研究探索，使 CML 的治疗效果不断提高。但目前仍有耐药、停药后复发甚至疾病进入 AP、BP 等问题导致治疗失败，部分患者经过多线治疗仍不能获得长期生存。本文就目前全球靶向药物的临床应用及药物试验研究进展进行总结，为 CML 的治疗提供参考依据。【关键词】慢性粒细胞白血病；酪氨酸激酶抑制剂；奥雷巴替尼；阿西米尼慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）是一类发生于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其发病率为 1.6/10 万 2/10 万，占其他类型白血病的 15%，平均发病年龄 45 50 岁1，男性发病率略高于女性，病程发展较慢。费城染色体（Ph）是其特征性的标志。BCR-ABL 融合基因编码的蛋白具有增高酶氨酸激酶活性的作用，从而激活细胞中多条信息传导通路，最终导致造血干细胞转为异常增生的白血病细胞。从第 1 代 TKI 的问世到第 4 代的探索，TKI 的治疗不断深入，从而不断优化 CML 的治疗效果。1 第 1 代 TKI 伊马替尼（Imatinib）作为第1代TKI，于2001年5月上市，伊马替尼的问世开启了 CML 靶向治疗的新时代，其用于新诊断慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）一线治疗取得成功。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶的活性，能够抑制 BCR-ABL 阳性细胞系和 Ph 阳性（Ph+）的 CML 患者的新生白血病细胞生成，并诱导其凋亡。一项多中心、随机临床研究发现，应用伊马替尼治疗CML-CP 患者的 10 年无进展生存率（PFS）高达 79.6，总生存率（OS）达 83.3，治疗安全且耐受性良好1。我国一项关于国产伊马替尼的多中心研究显示，CML-CP 患者通过 6个月的伊马替尼治疗，完全血液学缓解（CHR）率为 100，主要细胞遗传学反应（MCyR）率为 71.8，37 例（68.5）BCR-ABL l，其中 18 例（33.3）BCR-ABL 0.1%2。但仍有部分患者无法应用伊马替尼取得长期稳定效果，部分因不耐受不良反应，部分因药物耐药。因此，对于伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者推荐及时更换第 2 代 TKI。2 第 2 代 TKI相对于标准伊马替尼一线治疗，第 2 代 TKI 一线治疗可减少疾病进展，尤其是可以提高中高危患者的 PFS。第 2 代TKI 针对 T315I 以外的大多数伊马替尼耐药的 BCR-ABL 突变患者有效。慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020 年版）推荐剂量为：尼洛替尼 300 mg，每天 2 次；达沙替尼100 mg，每天 1 次1。2.1 达沙替尼（Dasatinib）达沙替尼是将伊马替尼作为先导化合物进行结构化改造得到的一种 ATP 竞争性抑制剂，是于 2006 年经美国食品药品管理局（FDA）批准上市的首款第 2 代 TKI，目前的批准剂量是：CML-CP，每次 100 mg，每天 1 次；CML-AP/BP，70 mg，每天 2 次3。临床研究1 表明，达沙替尼对 E255K/V 和 F359C/V/I 突变敏感，对 V299L、T315A 和 F317L/V/I/C 突变耐药。在 7年的中位随访时间下，主要分子学反应（MMR）率达 43%（伊马替尼耐药）及 55%（伊马替尼不耐药），PFS 为 39%（伊马替尼耐药）及 51%（伊马替尼不耐药），OS 为 63%（伊马替尼耐药）及 70%（伊马替尼不耐药）。2.2 尼洛替尼（Nilotinib）尼洛替尼是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的 ATP竞争性抑制剂。其对野生型 BCR-ABL 的效力是伊马替尼的10 50 倍4。临床研究4 表明，尼洛替尼对 F317L/V/I/C、V299L、T315A 突 变 敏 感，对 T315I、Y253H、255K/V 和F359C/V/I 突变不敏感。4 年的中位随访时间下，尼洛替尼的MCyR 率为 59%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率为 45%，PFS 为 57%，OS 为 78%1。对于伊马替尼治疗疗效欠佳的患者，与给予更大剂量的伊马替尼相比，采用尼洛替尼治疗可获得更多的 CHR 率和CCyR 率5。另外，有研究显示，依据欧洲白血病网（ELN）的标准，在 6 个月或 12 个月达到理想疗效的患者比 18 个月达到的患者拥有显著提高的 5 年 OS、PFS 和 CCyR 率6。2.3 博苏替尼（Bosutinib）博苏替尼由美国惠氏公司研发，于 2010 年 9 月经欧盟批2024医师在线杂志 第3期-拼.indd 942024医师在线杂志 第3期-拼.indd 942024/3/18 15:58:442024/3/18 15:58:44综述952024,14(3)医师在线 第 14 卷 第 3 期准为“孤儿药”，2012 年 9 月经 FDA 批准用于治疗 CML。博苏替尼是一种强效的蛋白激酶 Src-ABL 双重抑制剂，既能抑制多种肿瘤细胞中 Src 蛋白的自主磷酸化，又能抑制 Src 和ABL 底物的磷酸化。博苏替尼主要用于 CML-CP、AP 或 BP Ph+且对其他治疗不耐受或有抵抗的 CML 患者。除 T315I 和 V299L 外，博苏替尼几乎对大多数伊马替尼耐药突变患者敏感。尤其是G250A、T315A、Y253H、E255K/V 和 F359V/C/I、F317L/V/I/C 突变的患者，建议使用博苏替尼治疗7。另外，有研究显示对于既往接受过治疗的 Ph+的 CML 患者，接受博苏替尼治疗后获得了相对于基线更深的分子学反应，并且治疗中疾病进展患者数为 0，48 个月时 PFS 为 5.1%，OS为 88.3%，长期不良反应尚可8。目前伊马替尼、尼洛替尼已获得我国国家药品监督管理局批准用于 CML-CP 的一线治疗。由于达沙替尼、博苏替尼缺乏国内新诊断 CML-CP 一线治疗的数据，国家药品监督管理局暂未批准这两种药物用于 CML-CP 的一线治疗。3 第 3 代 TKI3.1 帕纳替尼（Ponatinib）由 Ariad 制药公司研发的帕纳替尼于 2012 年 12 月在美国上市，用于治疗对 TKI 产生耐药或不耐受的 CML-CP/-AP/-BP 和 Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者。相比于前两代 TKI，帕纳替尼的最大优势在于可以作用于 T315I 突变型，目前推荐剂量为每天 45 mg，每天 1 次。2 期 PACE 试验充分评估了帕纳替尼的有效性和安全性，MCyR 和 CCyR 和 MMR率分别为 60%、40%和 24%，估计 5 年总生存率为 73%9。但肝毒性、心功能障碍及血栓等不良反应较明显，有研究在应用过程中观察到了严重的动脉血栓形成，因此限制其在安全监测下应用10。3.2 奥雷巴替尼（Olverembatinib）奥雷巴替尼是中国药企开发的一款口服第 3 代 TKI，于2021 年在我国上市。该药解决了国内第 3 代 TKI 无药可用的难题，与帕纳替尼相比，其心血管风险和肝脏毒性明显降低。江倩教授团队的一项期临床试验（HQP1351-CC-201/CC-202）表明，64 例患者接受 40 mg 口服量奥雷巴替尼治疗后，对于携带 T315I 突变的 TKI 耐药 CML-CP 和 CML-AP 患者的疗效及耐受性均良好11。另一项江倩教授团队的试验（HQP1351）针对第 1 代和第 2 代 TKI 药物耐药或不耐受的 CML-CP 和 CML-AP 成年患者，评估其疗效和安全性，5年的随访结果显示，CML-CP 和 CML-AP 患者的 CHR 率和MMR 率分别为 100.0%和 55.3%、85.7%和 40.0%；7 例复合突变的患者（7/12，58.0%）达到 MMR，3 例患者（3/12，25.0%）达到分子学反应 4.5（MR4.5）。该研究表明经过多线 TKI 治疗的 CML-CP 和 CML-AP 患者，奥雷巴替尼仍对其有持久的疗效和良好的耐受性12。4 第 4 代 TKI 前三代 TKI 都是 ATP 竞争性抑制剂，临床使用时不可避免会出现耐药现象。阿西米尼（Asciminib）是第一个成功上市的变构 BCR-ABL1 抑制剂。目前，阿西米尼的适应证主要为先前已接受过 2 种及以上 TKI 治疗、Ph+的 CML-CP 患者以及携带 T315I 突变的患者。与博苏替尼相比，阿西米尼可获得更好的分子生物学反应13。也有研究表明，阿西米尼作为 CML 的一线治疗手段，不仅具有良好的耐受性和疗效，并很有可能改善长期预后，使患者获得更好的深层分子学反应（DMR）和潜在的无进展生存率14。目前，还有大量的临床试验正在如火如荼进行中，一项期、多中心、随机对照研究（ASC4FIRST）主要比较新诊断的 CML-CP 患者应用阿西米尼和其他 TKI 药物的治疗效果，这是一项评估阿西米尼在新诊断 CML-CP 患者中的应用研究13。另外一项国际多中心、非比较性的 b 期临床试验（ASC4OPT）则通过招募 TKI 治疗失败的或对上次 TKI 治疗不耐受且基线时未出现 MMR 的患者进行研究，以评估阿西米尼的疗效和耐受性15。5 总结近些年，CML 的发病率不断上升，伊马替尼的出现彻底颠覆了 CML 的治疗格局，但随着第 1 代 TKI 的应用普及，耐药和药物不耐受情况也不断出现。第 2 代 TKI 达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼可以进一步降低分子学反应、PFS，但仍面临耐药或药物不耐受及 T315I 突变型无药可用的情况。第 3 代TKI 帕纳替尼在一定程度上解决了 T315I 突变型病例的用药问题，国产第 3 代 TKI 奥雷巴替尼的上市不仅填补了国内第 3 代TKI 药物的空缺，而且较好地减轻了帕纳替尼发生动脉血栓等严重不良反应的问题。然而，前三代 TKI 都未能很好地解决不断出现的耐药问题，新上市的阿西米尼理论上会极大降低耐药性的出现，表现出广阔的应用前景，目前大量的临床试验正在进行中。随着新药的不断研发、问世，相信 CML 完全慢病化甚至停药的时代终将到来。参考文献1中华医学会血液学分会.慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)J.中华血液学杂志,2020,41(5):353-364.2江倩,赵东陆,金洁,等.国产甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期早期疗效和安全性的前瞻性、多中心临床研究J.中华血液学杂志,2024医师在线杂志 第3期-拼.indd 952024医师在线杂志 第3期-拼.indd 952024/3/18 15:58:442024/3/18 15:58:44综述962024,14(3)医师在线 第 14 卷 第 3 期2015,36(8):651-655.3Stein B,Smith BD.Treatment options for patients with chronic myeloid leukemia who are resistant to or unable to tolerate imatinibJ.Clin Ther,2010,32(5):804-820.4洪梨,王玉,张琦,等.尼洛替尼一线治疗慢性髓系白血病的进 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