间隙连接蛋白43与呼吸系统疾病相关性的研究进展 (1).pdf

分分子子生生物物医医学学间隙连接蛋白 与呼吸系统疾病相关性的研究进展杨宵李瑞珍曾璟李星辉(.甘肃中医药大学第一临床医学院兰州 .宁夏医科大学研究生院银川.甘肃省人民医院心内一科兰州):/基金项目:甘肃省人民医院博士研究生导师培育项目()通信作者:李星辉:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:间隙连接蛋白()与各系统性疾病的相关性已成为近年研究的热点 一直是多学科交叉研究的核心广泛参与疾病的病理生理过程 通过与不同通路中的不同受体产生关联影响疾病的发生、进展及结局 目前的研究主要集中于完善单个疾病中 的具体作用机制但其与呼吸系统疾病的相关性仍需进一步研究阐明 未来明确 与新型冠状病毒肺炎、肺癌等呼吸系统疾病的关系可以为相关疾病的治疗提供新思路关键词:新型冠状病毒肺炎肺癌急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征间隙连接蛋白 .:.:().:近年来呼吸系统疾病的发病率逐渐升高肺癌的发病率也随之增加 目前关于肺癌标志物的研究已取得一定进展使肺癌的早期发现、诊断及治疗成为可能 外部环境的影响可促进新型冠状病毒肺炎()的发生及流行由于个体差异等因素急性肺损伤()/急性呼吸窘迫综合征()发病率也随之升高目前的分子研究特别是在不同部位靶向通路的有效延伸为各类难治性疾病的系统性诊治提供了新思路 既往研究表明间隙连接蛋白()是心肌细胞中主要的缝隙连接通道形成蛋白已成为机体保护靶点之一 在心血管系统、神经系统、骨肌系统等系统性疾病中均发挥一定作用医学综述 年 月第 卷第 期 具有作为疾病预测靶点的潜能但目前关于 与呼吸系统疾病相关性的大型研究较少且具体作用机制特别是分子间、基因通路间的相互作用尚待完善 现就 与呼吸系统疾病相关性的研究进展予以综述 的结构、功能与机制 是由 个氨基酸构成的长多肽由 个螺旋跨膜结构域、个胞外环、个胞质环以及胞质的 端和 端结构域组成 心脏细胞之间的有效通信对于保证电脉冲的各向异性传播至关重要这一功能主要由 组成的缝隙连接完成连接蛋白属于细胞膜的膜结合蛋白其可在病理生理条件下开放并释放 等相关信号到细胞外环境 由此可见连接蛋白是组成缝隙连接的关键要素之一其作用的发挥取决于半衰期的长短 根据连接蛋白亚型和细胞来源不同连接蛋白的半衰期范围较广从几小时到细胞的预期寿命不等缝隙连接是存在于人体所有细胞中的膜通道对细胞生理至关重要由连接蛋白形成并负责在邻近细胞间或细胞与其细胞外环境间转移生物活性分子、代谢物和盐等 缝隙连接可使相邻细胞进行电和代谢通信在兴奋性和非兴奋性组织中均起重要作用可通过调节连接蛋白的周转率迅速改变质膜上通道的数量 足够的通道数量使细胞间的正常通信成为可能细胞间通信分为直接接触和间接接触直接接触通信包括缝隙连接、隧道纳米管和受体配体相互作用而间接通信包括外泌体、凋亡囊泡和可溶性因子 连接蛋白介导的细胞间通信机制主要包括通过缝隙连接的双向细胞间偶联和通过半通道的分子释放/内流 正常情况下缝隙连接是开放的而半通道是关闭的但病理情况可导致缝隙连接关闭半通道打开从而扰乱心功能和体内平衡因此防止半通道打开、保持缝隙连接功能是进一步研究和开发基于连接蛋白治疗相关疾病实验方法的关键 外界环境诱导因素(如氧化应激)对于半通道的影响较大在氧化应激条件下连接蛋白半通道的开放程度增加在氧化应激诱导的细胞死亡中具有保护作用 等研究证实氧化应激可上调 表达和 缝隙连接介导的细胞间通信而 缝隙连接介导的细胞间通信可放大氧化应激信号并通过凋亡信号调节激酶/氨基端激酶/促分裂原活化的蛋白激酶信号通路诱导细胞过度凋亡 另有研究发现在心脏成熟过程中缝隙连接组装成半通道并极化到细胞边界的闰盘从而介导电脉冲传导 以上研究表明缝隙连接在电信号传导中起关键作用未来可进一步明确电传导的节点分布缝隙连接通道是电信号与分子信号在心肌细胞间直接传递的基础从而确保心肌同步收缩半通道在应激条件下可活跃 在结构特点上的 端尾部经历多种翻译后修饰包括其 位点的磷酸化 磷酸化状态受多种激酶和磷酸酶的调节包括促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶信号不同磷酸化位点的磷酸化状态也可不同程度地影响其自身的合成和缝隙连接的功能 的磷酸化可影响缝隙连接的通透性、电导率和门控特性从而影响细胞间通信和体内外的生理或病理过程 等研究显示/联蛋白信号通路与 表达密切相关全面了解 与细胞分化相关通路之间的关系具有重要意义 但具体作用机制目前尚未完全阐明仍需进一步研究验证另有研究发现一个内部翻译的 异构体 是异源表达系统中 转运的辅助亚基在 缝隙连接运输、的维持和哺乳动物心脏的正常电功能中发挥重要作用 除了与细胞间通信直接相关外还参与转录、代谢、自噬和离子通道运输等生物过程 作为一种连接蛋白定位于细胞膜上发挥通道功能 也可定位于细胞核、线粒体或存在于细胞外囊泡和隧道纳米管中其中细胞核内的 参与基因转录调控、细胞骨架形成、细胞迁移和黏附线粒体中的 参与线粒体呼吸相关功能细胞外囊泡和隧道纳米管中的 则参与远端细胞信息交换 此外 在免疫调节中也发挥重要作用 半通道和(或)缝隙连接可调节不同类型免疫突触的信号事件可作为钙离子、环磷酸腺苷和(或)在细胞界面摄取和(或)释放的促进剂发挥相关的免疫突触信号转导作用 有研究表明通道是细胞毒性免疫突触的相关成分并可增强细胞毒性 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用 综上 具有多方面的作用明确其相关机制对于临床医学综述 年 月第 卷第 期 研究尤为重要 未来 或可成为预测、诊断及治疗呼吸系统疾病的关键指标之一 与呼吸系统疾病的相关性.与 由严重急性呼吸系统疾病冠状病毒()引起的 大流行已导致全球数百万患者确诊或死亡 作为抗击 大流行的主要手段之一检测 基因组及蛋白特异性对于识别疑似人群感染、确诊有症状或无症状的个体、确定感染后病毒的清除均至关重要 既往具有抗病毒效力的药物被用于治疗 不同的药物和疫苗正在进行临床试验同时一些快速有效的诊断工具也在研发中深入研究 与疾病严重程度或发病机制的相关性在预测疾病预后中具有重要意义 等通过比较致死性 患者()与对照组()心脏组织的组织学、病毒和分子发现主要的心脏连接蛋白 和主要的心脏钠通道.在心肌细胞中均出现明显的侧向迁移这也间接证实了其与 发病具有一定相关性 基于以往用于治疗 的抗炎或抗病毒药物可能会改变 半通道的开放 等研究证实在 发病机制的不同层面 半通道可参与炎症过程的启动和传播在肺部阶段和 的促炎阶段中性粒细胞活化是一个重要的关键事件 等研究发现 感染 细胞可影响紧密连接、黏附连接和缝隙连接 等研究表明 脉冲时间和剂量变化可增加 细胞中 半通道的活性当血管紧张素转换酶 在 细胞中表达时 细胞中的 二脒基苯基吲哚的摄取状态增强此外 可增加与 半通道相容的电流事件因此 半通道或可作为治疗 感染的潜在靶点 等将人内皮细胞暴露于 结构蛋白并检测 等指标表达结果发现血栓形成和炎症标志物的表达均显著上调提示 与固有细胞间的相互作用较复杂 结构蛋白可调节炎症和血栓反应 等利用内皮细胞培养和重组 刺突蛋白 受体结合域()进行体外研究结果发现刺突蛋白诱导的内皮连接蛋白降解可影响内皮屏障功能这也可能是 患者血管损伤的原因 有效控制内皮连接蛋白降解、维持其功能稳定、量化研究指标是未来研究过程中不可缺少的关键环节之一.与肺癌 肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤 根据解剖学部位不同肺癌可分为中央型肺癌和周围型肺癌 根据组织病理学不同肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类其中非小细胞肺癌占 包括腺癌、鳞状细胞癌等组织学亚型其他则为小细胞肺癌而小细胞肺癌起源于肺部神经内分泌干细胞预后较差 据统计肺癌仍是导致肿瘤患者死亡的首要原因约 人死于肺癌占总体肿瘤死亡的.等选取 例(腺癌 例、鳞状细胞癌 例)接受手术治疗的肺癌患者结果发现 在超过 的肺癌患者中表达且为异常定位(即非膜性定位)在原发肿瘤和淋巴转移中鳞状细胞癌较腺癌中的 表达水平更高 由此可见 数量的相对变化在原发性肺癌(鳞状细胞癌)中具有重要意义 等通过分析蛋白水平上连接蛋白的表达发现在亚分层后连接蛋白在肺腺癌亚型中的预后价值仍非常显著但其在鳞状细胞癌亚型中的预后价值则并不显著 因此未来可继续探索 在肺腺癌不同分期阶段的预测价值 近年来分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的问世改善了晚期肺癌患者的生存结局因此有效把握肿瘤特征、充分扩充新型靶点、完善相关通路并制订个性化的治疗方案可显著提高肿瘤患者的生活质量 研究表明 的异位表达可导致功能性缝隙连接形成降低缝隙连接增殖、侵袭、克隆形成、肿瘤球形成、多能性标志物表达和乙醛脱氢酶阳性细胞百分比增强对顺铂的敏感性由此可见 可逆转某些肿瘤特征并降低人肺腺癌干细胞的丰度 番茄红素是一种可促进健康和抗癌活性的营养物质其作用机制主要包括调节氧化和炎症过程、诱导细胞凋亡以及抑制细胞分裂、血管生成和转移等 等研究发现低剂量的番茄红素可提高 内切核酸酶样蛋白、内切核酸酶样蛋白、内切核酸酶样蛋白 和 蛋白水平抑制烟熏诱导的氧化应激促进基因组稳定性 以上医学综述 年 月第 卷第 期 研究表明 在肺癌的预测中具有重要价值明确 与肺癌分期及分型之间的关系可以为疾病的治疗提供新思路.与/是一种以肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞通透性增加为主要特征的综合征 可进展为 是一种发病率和病死率均较高的疾病在有效治疗方案有限的情况下 患者的病死率约为 目前关于/主要采取机械通气、液体管理等对症治疗但疗效不佳/患者大多预后不良蓖麻毒素的毒性取决于多种分子其中最重要的是蓖麻毒蛋白其属于核糖体失活蛋白家族 等研究发现小鼠肺部暴露于蓖麻毒素可导致血管内皮钙黏素、和 水平快速降低血管内皮钙黏素、和 分别属于黏附连接蛋白、紧密连接蛋白和缝隙连接蛋白家族深入研究其完整性调控机制可以为疾病的治疗提供新的选择 高迁移率族蛋白 是一种非组蛋白染色质相关蛋白其作为一种典型的损伤相关分子模式通常存在于细胞内但可通过被动或主动释放的方式分泌至细胞外环境中 等研究表明连接蛋白半通道可介导高迁移率族蛋白 释放增加白细胞募集促进 病理发展过程 等研究显示脓毒症 时肺泡型上皮细胞 表达上调导致肺泡气血屏障通透性增加 可通过靶向 信使 非翻译区下调 表达进而改善肺泡气血屏障通透性除常规药物外可影响肺泡功能的新型药物也正在探索中 等研究发现氧化小檗碱(黄连素中具有多种活性的代表性成分)可通过影响肺泡上皮屏障损伤和通透性阻止 进展 小 结目前国内外关于 在不同疾病中的作用及相关机制的研究较少未来应在既往研究的基础上继续探索 通道数量的定性变化(如高、中、低等)以及定量变化(如通道数量的具体数值的大小)在不同疾病中的预测效果、明确其具体原因或机制同时应继续探求 通道与其他通道的联合作用进一步明确疾病发展的具体阶段以及不同疾病中相关信号通路间的相互作用等为疾病的治疗及新型药物的临床应用提供理论支持参考文献 .():.:.():.():.:.():.():.():.:.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.:.:.():医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.:.():.():.()/.():.():.:.:.():./:.:.():.():.:.国家卫生健康委办公厅.原发性肺癌诊疗指南(年版).协和医学杂志():.():.曹毛毛陈万青.全球癌症统计数据解读/.中国医学前沿杂志(电子版)():.:.:.()():.():.()():.:.():.()():.()():./.:.:.()():.:.():.():.():.:.():./.:.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期