混合型肝细胞癌-胆管癌的诊疗进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学混合型肝细胞癌胆管癌的诊疗进展杜斌王琳(昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区昆明):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:王琳:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:混合型肝细胞癌胆管癌()是常见的原发性肝癌之一其同时具有肝细胞癌()和肝内胆管癌()的特征 在临床上 较 和 更为少见 由于组织来源丰富以及缺乏特异性临床表现 的病理诊断和治疗方案选择往往难度加大 目前治疗 的方法包括手术治疗、局部治疗、辅助治疗等但不同治疗方法在 中的应用价值仍有待探讨 随着 的病理诊断及治疗方案的不断完善明确其组织来源和表型将有助于进一步优化治疗方案使患者得到更大获益关键词:混合型肝细胞癌胆管癌肝细胞癌肝内胆管癌病理诊断手术治疗局部治疗辅助治疗 :.:()()().:原发性肝癌()是全球第六大常见恶性肿瘤也是第三大常见癌症相关死亡原因 混合型肝细胞癌胆管癌()是一种罕见的 类型占 的 表现出肝细胞癌()和肝内胆管癌()的双表型组织形态学和分子 学 特 征 的危险因素与其他类型 相似与代谢综合征、酗酒、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染等相关 患者中乙型肝炎病毒感染人数明显多于 患者但与 患者相似 等发现与 患者相比 患者的甲胎蛋白水平更高与 患者相比患者的癌胚抗原()和糖类抗原 水平更高 的一些病理特征(包括血管浸润和淋巴结转移)以及患者预后与 更相似 甲胎蛋白、水平和肿瘤大小是医学综述 年 月第 卷第 期 影响 患者总生存期()和复发的独立预后因素 肝切除术联合淋巴结清扫术是 患者的首选治疗方案 然而即使在手术治疗后 患者术后复发率仍可达 年生存率不超过 大多数 患者就诊时为疾病晚期已错过手术治疗时机只能根据不同的病理特征选择局部治疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗 但目前还没有指导临床医师实施相应 非手术治疗的标准、共识、指南等 较罕见具有恶性程度高、复发率高、生存率低、预后差、治疗前诊断率低的特点临床医师对其认识有限其病理诊断、治疗及预后特征目前仍存在争议 现就 的病理诊断、主要治疗方案等研究进展进行综述以期为 的临床诊疗提供帮助 的病理诊断.组织学分类人们普遍认为 和 的起源分别是成熟的肝细胞和肝内胆管上皮细胞但 的起源目前尚不清楚 年 报道了第 例 之后人们开始关注这一特殊的 类型并基于探究 起源提出了不同的分类方式 年 和 提出了第 个关于 的组织学分类将 分为、三型:型的特点是 和胆管细胞癌()单独生长互不侵犯 型的特征为 和 相邻生长两者可合并存在 型指单一肿瘤中同时包含 和 组织成分 等进一步将 型 分为 种亚型:型(即碰撞肿瘤)指 和 成分单独生长或相邻生长但互不侵犯 型(即过渡型肿瘤)指在同一肿瘤中存在两种成分紧密混合的过渡区域 成分实际过渡分化为 成分 型(纤维板层肿瘤)表现为类似于纤维板层型肝癌伴可产生黏蛋白的假腺 以上关于 的组织学分类与 年世界卫生组织提出的 分类特征存在相似之处但均没有说明 的起源 年世界卫生组织将 分为经典型和具有干细胞/祖细胞特性的亚型并将后者进一步分为 种亚型即典型亚型、中间细胞亚型和胆管细胞亚型 近年一项关于慢性炎症中肝祖细胞的研究表明慢性炎症环境可促使多重耐药基因敲除小鼠的肝祖细胞形成即成熟肝细胞在去分化形成肝祖细胞后可以形成 不同学者对 的不同命名和分类影响了其相关研究由病理科医师、影像科医师和外科医师组成的国际小组于 年提出了 的共识将 分为 类:同一肿瘤内的 成分和 成分构成单独区域或不同程度混合肿瘤由中间细胞组成中间细胞癌这类肿瘤由同一形态的恶性上皮细胞组成该肿瘤既不是典型的 也不是典型的但同时具有 和 免疫组织化学染色标志物的表型 世界卫生组织最新提出的 分类中前两种仍是经典型(单一肿瘤中包含 成分和 成分)和中间细胞癌(由中间细胞形成)由于干细胞/祖细胞特征或表型可能存在于 中也可能存在于其他类型肝癌中具有干细胞/祖细胞特征的肿瘤不再进行分类 不再作为一种 亚型而被认为是一种 亚型 病理组织学检查是 的确诊手段但病理组织的取样仍具有挑战性 病理学检查是对手术切除组织最优、最全面、最准确的诊断方法 对于不能行手术治疗的 患者只能采取穿刺取样的方法获取病理学检查所需组织但受到取材部位等因素的影响可能只获取 或 成分故可能导致误诊虽然进行多点取样仍不能避免误诊的发生但依然具有临床参考价值.病理特征 目前 的分类仍以世界卫生组织提出的分类方式为主不同类型 的镜下表现如下:经典型 指 及 两种成分同时存在且两种成分的分化程度不同 成分通常表现为由多边形细胞构成的增厚小梁细胞内含有丰富的粒状嗜酸粒细胞质和稀少的基质而 成分由低立方体细胞或柱状细胞形成的腺体和致密的纤维化基质组成 具有典型干细胞特征的 的细胞特征是其中心具有成熟的肝细胞巢伴有高核质比和深染核的小细胞 中间细胞亚型 的肿瘤细胞由直径小于正常肝细胞但大于上述“干细胞表型”的肿瘤细胞组成其特征介于 和 之间其肿瘤细胞可呈立方形至椭圆形胞质呈淡黄色或粉红色 中间细胞亚型 的肿瘤细胞在医学综述 年 月第 卷第 期 促结缔组织增生或透明化基质的背景中排列成小梁状或条索状、实心巢状可能存在细长、边界不清的腺体结构 肿瘤细胞异型性和核分裂不常见且不产生黏蛋白胆管细胞亚型 由薄的低分化导管样结构组成其在致密的透明基质内以管状、条索状围绕汇管区排列肿瘤细胞可在癌组织与癌旁组织的交界处呈小梁状生长 等指出罕见的变异型(即黏液性 和腺鳞状)可能与 具有相似的组织形态学其分化程度与免疫组织化学染色趋近于但不能将没有 成分的罕见型 诊断为 可见无论肿瘤镜下组织形态学表现与 是否具有相似性只要镜下没有观察到或无法证明两种成分同时存在病理报告就不能将该肿瘤描述为 因此仅靠组织学分类难以诊断和区分 需借助免疫组织化学染色辅助诊断具体类型.免疫组织化学染色免疫组织化学染色可以辅助诊断 中不仅包括 成分、成分而且包括两种成分交界处的过渡区域 适当的免疫组织化学染色可进一步突出 中的任何一种成分且可证明其干细胞特性 的成分特征是产生胆汁的细胞和小管具有粒状嗜酸粒细胞质通常含有卵胞质内纤维蛋白原、小体、抗胰蛋白酶和脂肪球其常见的免疫组织化学标志物包括肝细胞特异性抗原()、磷脂酰肌醇蛋白、细胞黏附分子.、和 典型的 成分染色包括黏蛋白、细胞角蛋白()、过渡区域、和 染色呈阳性 成分在表达、和磷脂酰肌醇蛋白 等标志物的同时也表达 和 但、是 成分的主要标志物因此目前并不广泛推荐 黏蛋白在显示 成分中至关重要 细胞黏附分子.和 也可用于区分 和 成分 对细胞黏附分子.呈阳性而 在 成分中为阳性 因此在区分不同成分时应联合、黏蛋白、细胞黏附分子.、进行诊断世界卫生组织的最新分类中已不包含干细胞特征的 但所有类型的 中均可能存在干细胞特征且具有干细胞特征往往提示预后不良 具有干细胞特征的 表达酪氨酸激酶受体、神经细胞黏附分子/、上皮细胞黏附分子和 其中 与 患者的预后不良和早期复发有关 典型 亚型中、神经细胞黏附分子/、酪氨酸激酶受体 和上皮细胞黏附分子表达阳性中间细胞亚型 同时表达 和 标志物 等研究证实精氨酸酶 在所有 中均表达其在 中的表达率为 而 仅在 成分中显示精氨酸酶表达中间细胞亚型 中精氨酸酶 和 的阳性表达率更高、鉴别效果更好且 和 较 的阳性表达率更高 胆管细胞亚型 表达的标志物与典型亚型相似包括、酪氨酸激酶受体、神经细胞黏附分子/和上皮细胞黏附分子 典型亚型和胆管细胞亚型均表达干细胞相关标志物提示上述两种亚型预后不良 目前已知检测 的生物标志物较多但还需要确定更经济、便捷、敏感的检测方法 的侵袭性强、预后差但不同患者的预后不同因此探寻患者的预后情况需要更多生物标志物的辅助诊断 巢蛋白是近年被广泛研究的一种生物标志物其在 中表达显著增加故具有作为 诊断和预后生物标志物的潜力 等研究显示 和 成分不表达巢蛋白但过渡区域细胞表达巢蛋白表明巢蛋白阳性 的特征是肿瘤体积更小、成分更丰富、过表达率和多重遗传改变率更高但肿瘤体积小并不代表预后更好 等认为巢蛋白可用于区分 与 但无法区分 与 超过 的肿瘤细胞巢蛋白染色阳性提示患者预后更差 因此巢蛋白可能是一种具有特异性诊断价值和预后判断价值的生物标志物 的治疗.外科手术治疗手术治疗是目前局限性 且肝功能良好患者的首选治疗方案经手术治疗 患者的结局明显优于接受医学综述 年 月第 卷第 期 其他治疗方式患者 目前手术治疗方式为肝切除术和肝移植术 同时具有 和 病理学特征其肿瘤局限性转移特征中的转移途径与 和 相似如肝内转移、门静脉浸润、沿肝门淋巴结播散 的手术治疗主要依据 和 的相关经验 根据肝脏解剖结构和肿瘤所在位置可将 手术分为解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术解剖性肝切除指基于肝脏节段分叶解剖结构和肿瘤部位的肝叶、肝段切除 对于肝功能良好、单发肿瘤且肿瘤直径 的患者解剖性肝切除术 肝门淋巴结清扫可以提高患者的总生存率对于肝硬化患者应根据残余肝体积及肝储备功能检测等结果进行综合评判后行限制性肝切除以避免术后出现肝功能不全甚至肝衰竭 术前糖类抗原、甲胎蛋白水平和 评分、肿瘤大小、肿瘤数量以及淋巴结转移和血管侵犯情况是影响 患者术后生存的独立危险因素 另有研究认为解剖性肝切除术可显著改善 患者的 有研究显示与开腹肝切除术相比腹腔镜肝切除术可降低 患者的肝功能损伤更好地减弱炎症反应有助于促进患者术后恢复特别是对于肿瘤直径 :分多发性肿瘤:分)将 患者分为两个预后亚组低风险(评分)组和高风险(评分 或肝外转移)组结果显示低风险组患者更可能从肝移植中获益因此对于肿瘤直径 、无血管浸润的单发肿瘤肝移植术可作为备选治疗方案 另外一项多中心回顾性研究表明 患者的 年复发率高于 患者(.比.)但符合米兰标准的 患者和 患者行肝移植术后 年的总生存率比较差异无统计学意义故认为接受肝移植术 患者的 和无病生存期明显优于肝切除术患者且其与肿瘤符合无关 等分析 年 例行肝移植术和肝切除术 患者的数据发现肝移植组与肝切除组的肿瘤复发率和 比较差异无统计学意义 等对 例接受肝移植术或肝切除术治疗 患者进行回顾性研究显示接受肝移植患者的结局更好 上述研究表明 患者在接受肝移植后可获益但鉴于肝源缺乏、肝移植术后免疫排斥反应等因素在实施肝移植术前需要慎重考虑并谨慎评估患者的身体状况及肿瘤情况因此将肝移植术纳入 患者的治疗标准还需要进行更多前瞻性、多中心研究进行验证.局部治疗对于肿瘤负荷过重不适宜手术治疗及术后复发的、患者目前可实施的局部治疗方法包括经导管动脉栓塞化疗()、肝动脉灌注化疗、经动脉放射栓塞治疗、消融治疗等 鉴于 相对罕见术前依据影像学诊断 的难度较大临床将其误诊为 或 的可能性较大故建议采用 或 的局部治疗方案进行治疗目前关于 局部治疗的研究较少与 相比经局部治疗 患者的无进展生存期()、和客观缓解率()较差目前关于 在 中的作用研究较少 等对 例不可行肝切除术的 患者进行回顾性研究结果显示疾病控制率()为中位 为.个月且肿瘤血管丰富 患者的治疗效果更好而肿瘤血管缺乏患者中仅 例对 有反应 组织中往往血管较少纤维化程度更高故认为 对 的反应较差 但有研究表明手术治疗后行 可延长患者 提示 可能有助于防止术后复发、转移 等分析 在手术切除后复发 患者中的疗效发现只有肿瘤血管丰富的患者对 有反应 为 且其 长于肿瘤血管较少的患者 目前认为肿瘤血管丰富的 患者可能在某种程度上受益于 但只有很少的研究数据支持 对 患者有益医学综述 年 月第 卷第 期 等的回顾性研究表明肿瘤血管丰富且具有典型影像学特征的 患者局部治疗后的疗效较好 等对 例不可手术治疗的 患者实施 结果显示 的患者达到完全缓解的患者达到部分缓解 的患者疾病稳定 的患者出现疾病进展即 为 为 中位 为.个月表明 是局部控制不可手术治疗 患者的可行选择且疗效良好 等的研究认为对于没有发生远处转移且肿瘤最大直径 的 患者射频消融治疗的生存结局可能更差因此临床医师需要综合判断患者情况以确定是否选择消融治疗.系统治疗 与晚期 和 不同尚无明确的治疗晚期 的指南和大型临床试验结果且目前尚未建立标准化的针对晚期 的治疗方案 现有 或 临床试验基本排除了 患者目前临床只能参照晚期 和晚期 的规范化治疗方案确定晚期 的治疗方案酪氨酸激酶抑制剂()索拉非尼是晚期 的一线标准治疗药物经索拉非尼治疗患者的中位 为 个月期 试验证实仑伐替尼的疗效不劣于索拉非尼仑伐替尼组的中位 长于索拉非尼组(.个月比.个月)且晚期 患者对仑伐替尼的耐受性更好、更高并可延缓肿瘤进展 试验显示与一线索拉非尼单药治疗相比贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合治疗可改善晚期 患者的 之后的 试验分析显示贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合治疗的中位 较索拉非尼单药治疗明显延长(.个月比.个月)且其 几乎是索拉非尼的 倍(比)因此对于晚期 患者临床可尝试使用贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合治疗吉西他滨联合顺铂是晚期 的标准一线化疗用药采用此方案治疗患者的中位 为.个月度伐单抗为程序性细胞死亡配体 抗体试验显示采用吉西他滨 顺铂 度伐单抗治疗患者的中位 从.个月延长至.个月和 也有所改善 在没有标准规范化治疗方案的情况下临床医师通常根据影像学和肿瘤标志物(甲胎蛋白、糖类抗原、等)确定肿瘤的主要表型并经验性使用 或 的标准一线治疗方案 同时具有 和 的特征因此上述治疗方案可用于晚期 患者 目前晚期 的一线治疗方案包括吉西他滨/顺铂、氟尿嘧啶/顺铂、贝伐利珠单抗、阿替利珠单抗、(如索拉非尼)等日本一项纳入 例不可手术切除 患者的多中心回顾性研究显示应用吉西他滨/顺铂、氟尿嘧啶/顺铂、索拉非尼和其他化疗方案治疗患者的中位 分别为.、.、.和.个月且索拉非尼单药治疗组患者的 短于含铂治疗组故认为吉西他滨/顺铂等含铂方案对不可切除 患者更有利 但一项欧洲的多中心队列研究评估了 例不可手术切除 患者(例接受含铂类全身化疗 例接受索拉非尼治疗)的结果显示两组、和中位 比较差异无统计学意义 以上研究结果不同的原因可能与人种有关 另一项法国的多中心回顾性研究显示在 例 患者(例接受索拉非尼治疗 例接受铂类化疗 例采用其他化疗方案)中接受索拉非尼治疗患者的中位 为.个月而接受铂类化疗患者的中位 为.个月认为 或含铂类化疗作为一线全身治疗对不可切除 患者的疗效相似除上述回顾性研究外还有一些病例报告报道了索拉非尼、仑伐替尼等的不同疗效 等报道了 例接受索拉非尼治疗的丙型病毒性肝炎所致肝硬化并 患者术后出现多发转移灶从开始接受索拉非尼治疗后维持 个月影像学检查结果提示完全缓解 有学者报道了 例术后诊断为乙型肝炎病毒感染导致的 患者该患者于术后行仑伐替尼治疗接受手术治疗 个月后其肝脏出现多发转移病灶随后接受仑伐替尼治疗 周影像学检查显示完全缓解 但有学者认为由于索拉非尼、仑伐替尼可能对 成分无任何影响甚至可能刺激 成分的发生发展应谨慎使用索拉非尼、仑伐替尼建议结合医学综述 年 月第 卷第 期 病理结果及免疫组织化学染色结果选择药物目前免疫抑制剂已经开始应用于晚期 患者治疗但只有少数回顾性研究表明免疫治疗对晚期 患者有效 如 等对 例接受免疫治疗的不可切除 患者(例接受阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗 例接受纳武利尤单抗治疗 例接受帕博利珠单抗治疗 例接受纳武利尤单抗联合)的研究显示 的患者部分缓解 的患者疾病稳定 的患者疾病进展 为 为 中位 为.个月中位 为.个月故认为免疫治疗可能对 患者有效 等对 例接受不同免疫抑制剂治疗 患者(其中 例患者接受纳武利尤单抗治疗 例患者接受帕博利珠单抗治疗 例患者接受阿替利珠单抗 贝伐珠单抗治疗 例患者接受伊匹木单抗 纳武利尤单抗治疗)的回顾性研究显示不同免疫抑制剂治疗的中位 为.个月中位 为.个月 为.缓解持续时间为.个月认为免疫治疗对 有效 有报道显示 例因酒精性肝硬化引发 患者切除右半肝 个月后的病理组织学检查结果证实 出现肿瘤复发其在接受阿替利珠单抗 贝伐珠单抗治疗前已经行化疗(吉西他滨和顺铂)、(仑伐替尼)治疗由于出现严重不良反应而选择接受阿替利珠单抗 贝伐珠单抗治疗治疗 个周期后(期间因不良反应中断 个周期)患者 为.个月目前接受免疫治疗 患者数量少于接受化疗和靶向治疗患者其原因可能是其病理学特征更接近 小 结 是一种罕见的侵袭性肝恶性肿瘤具有复发率高、预后不良等特点其组织学分类复杂且具有 和 双表型 目前病理学诊断仍是确诊 的唯一方法免疫组织化学染色有助于其诊断其中 和精氨酸酶 对 成分更敏感 和 对 成分更敏感 对于局限性 肝切除术 淋巴结清扫是唯一的治愈方案而目前肝移植术治疗的患者获益仍不明确 对于无法接受手术的 患者应根据患者情况选择合适的局部治疗、系统治疗方案但尚缺乏指导选择合适治疗方案的相应指南和大型临床试验只能根据其相应的肿瘤学特性选择治疗方案 在延长 和提高、方面与索拉非尼相比含铂类化疗方案更具优势 对于存在化疗禁忌证患者索拉非尼、仑伐替尼等 可作为一种选择 此外免疫检查点抑制剂治疗为 患者带来了新的希望 目前上述诊疗方案的可靠性仍需要更多高级别循证医学证据的证实未来相应指南的发布及相关大型临床试验的开展将为 的精确诊疗提供依据参考文献 .:.():.:.():.:.():.():.():.():.():.:.():.?.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.():.:.()():.():.()():.:.:.:.():.:.():.():.():.():.:?.():.():.叶丹丽宗嘉雯罗锦霞等.混合型肝细胞胆管细胞癌病理特征与预后的关系分析.中华医学杂志():.():.:.():.().()():.():.:.():.():.:.:.:.:.():.():.:.():.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 :.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期