洛拉替尼致不良反应的文献分析.pdf

.46.5讨论医院科研档案的信息化管理是一种新型高效的档案开发利用方式，把传统纸质科研档案数字化，实现了科研档案数据管理、查询和统计一站式服务，实现了档案信息资源的跨时空共享，有利于医务人员了解本人的科研业绩和提高科研资料存档意识，对提高医院科研档案管理的应用价值有积极作用15。参考文献：1王长通,李慧，王卓非,等.构建现代医院科研管理信息系统J.现代医院管理,2 0 17,4（15）：8 0-8 2.2吴佳怡，刘静，胡靖仁.“互联网+”背景下医院科研档案管理策略J.现代医院，2 0 18,10(18)：146 2-146 4.3王丽媛,秦彦文,胡刚,等.科研综合管理系统的设计与应用J.北京生物医学工程,2 0 18,37（6）：6 31-6 34.4吴国萍.构建三甲肿瘤专科医院科研档案信息化管理平台体会J.医药前沿，2 0 18,8（36）：347-348.5张红,沈亮.档案信息化与医院信息一体化融合J.解放军医院管理杂志,2 0 19,2 6(10）：9 2 3-9 2 6.6王娟,袁骏毅.面向服务质量的科研管理信息系统应用分析J.中国卫生信息管理杂志,2 0 19,16（5）：6 0 5-6 0 9.7杨雄,苑莉莉.“双一流”背景下高校科研管理机制改革的云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期政策思考J.复旦教育论坛,2 0 19,17（3）：8 1-8 8.8】郑鹏,谢洁芬，倪慧群,等.高校科研管理存在的问题剖析及对策建议J.科技与创新,2 0 19（5）：5-7.9郝晓梅,李日，田冬梅,等.数据科学驱动下医院科研档案信息化管理J.医学信息，2 0 2 0,33（13）：13-15.10陆婷婷,巫蓉,盛文奇.南京某三甲医院科研经费管理现状与对策研究J.江苏卫生事业管理，2 0 2 1,32（3：391-393.11石锦浩，徐拯，袁磊，等.军医大学科研信息系统建设必要性论述J.解放军医院管理杂志，2 0 2 12 8（10）：927928.12李蓉,刘昱,浅谈省级综合医院科研档案管理工作现状与对策J.价值工程,2 0 2 2,40（5）:8 2-8 3.13李蓉,黄熙,麻新梅,等,云南某三甲医院科研管理工作现状及信息化建设对策J.中国医学科学，2 0 2 3，12(13):172 175.14李蓉,麻新梅,田波,等.基于B/S模式的医院科研信息管理系统的构建J.云南医药,2 0 2 3,44(2)：4145.15康峻鸣，肖菲结,周润明，等.医院科研管理信息系统建设实践与优化路径分析J.现代医院,2 0 2 3,2 3（6）：946-952.专题论述洛拉替尼致不良反应的文献分析游丽娜，姜坤，谭飞龙，王重娟（1.昆明市延安医院药学部，云南昆明6 50 0 51；2.安宁市第一人民医院药学部，云南昆明6 50 30 2）摘要目的分析洛拉替尼致ADR的发生情况及临床特点，为临床安全用药提供参考。方法通过检索PubMed、中国知网、万方和维普数据库，收集洛拉替尼致ADR的个案报道，并进行统计分析。结果共检索到洛拉替尼致ADR的文献报道13篇，15例患者共发生44例次ADR，男性7 例，女性8 例，56.8 2%的ADR在1d1个月内发生。ADR累及系统/器官主要涉及呼吸系统、中枢及外周神经系统等。结论临床使用洛拉替尼应加强监测，尤其是既往有肺部或脑部放疗史、颅脑转移、精神系统疾病以及正在服用相关药物患者，关注药物相互作用和疾病对药物的影响，警惕其ADR，以确保临床用药安全。【关键词洛拉替尼；药品不良反应；文献分析中图分类号 R969Analysis on the literature of adverse reactions caused by LorlatinibYOU Lina,JIANG Kun,TAN Feilong,WANG Zhongjuan?(1.Department of Pharmacy,Yanan Hospital of Kunming,Kunming Yunnan 650051,China;2.Department of Pharmacy,Anning First Peoples Hospital,Kunming Yunnan 650302,China)Abstract:Objective:To analyze the occurrence and clinical features of adverse drug reactions(ADRs)of Lorlatinib,so as toprovide reference for clinical safe medication.Methods Through searching Pubmed,CNKI and VIP databases,the case report of ADRcaused by Lorlatinib were collected and analyzed statistically.Results A total of 13 literatures on ADR caused by Lorlatinib were searched,A total of 44 ADRs occurred in 15 patients,including 7 males and 8 females,56.82%of ADRs occurred eithin 1d to one month.ADRmainly involved respiratory system,central and peripheral nervous system.Conclusions We should strengthen monitoring for clinical useof Lorlatinib,especially in patients with a history of lung or brain radiotherapy,brain metastases,psychiatric disease and taking relateddrugs.Pay more attentions to drug interactions and disease effect on drugs,look sharp on the ADR to ensure clinical drug safety.Key words:Lorlatinib,adverse drug reaction,literature analysis收稿日期：2 0 2 3-0 7-0 4作者简介：游丽娜（19 8 7）女，硕士，主管药师，从事临床药学工作11余年。通讯作者：王重娟，E-mail：z h o n g j u a n w a n g 7 16 3.c o m。文献标志码A文章编号10 0 6-4141(2 0 2 4)0 2-0 0 46-0 4云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是非小细胞肺癌（nons m a l l c e l l l u n gcancer，NSCLC）中除表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EG FR）外，第二常见的肿瘤驱动基因，其突变率约3%7%-3。与表皮生长因子受体阳性NSCLC 患者相比，ALK突变患者更易获得长期生存，因此，ALK突变被称为钻石突变4。洛拉替尼作为新型的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r，T K I）药物，对第一代ALK-TKI克唑替尼和第二代（阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼）治疗期间检出的多种ALK 激酶域耐药突变具有广谱且高效的活性，并具有强大的穿透血脑屏障效力5.6。美国食品药品管理局（Food andDrugAd-ministration，FD A）于2 0 15年10 月授予洛拉替尼罕用药（orphandrug）的认定；该药2 0 17 年4月获得FDA的 NSCLC 突破性治疗药资格和优先审评的待遇，并于2 0 18 年11月被批准在美国上市；2 0 2 2 年4月，中国国家药品监督管理局正式批准在国内上市。与其他ALK-TKI类似，洛拉替尼的总体耐受性良好，但具有独特的不良反应（adverse drug reaction，A D R）特征3-5。本研究对洛拉替尼上市以来致不良反应的个案报道进行统计分析，以期为临床安全用药提供参考，现报道如下。1资料与方法1.1资料来源中文以“洛拉替尼”、“劳拉替尼”、“不良反应”、“副作用”等为关键词检索中国知网、万方、维普数据库，英文以“Lorlatinib”、“PF-0 6 46 39 2 2”、“ALK-TKI、“a d v e r s e r e a c t i o n”、“s i d e e f f e c t”等为关键词检索PubMed数据库，检索时间为2 0 18 年11月2 0 2 2 年11月。逐篇查阅原文，剔除重复和描述不详的报道，共筛选出13篇文献，其中英文文献12篇，中文文献1篇，涉及15例病例报道。1.2方法采用回顾性研究方法，详细阅读13篇个案报道，提取相关信息（性别、年龄、诊断、既往疾病史、用累及系统/器官呼吸系统中枢及外周神经系统生化检查异常一般情况泌尿系统内分泌系统全身性损害消化系统骨骼肌总计.47.药史以及ADR发生时间、涉及器官/系统、临床表现及预后等）进行归纳和统计分析。2结果2.1患者基本情况15例患者中，原患疾病均为非小细胞肺癌，其中5例明确描述伴发脑转移。男性7 例，女性8 例，年龄36 7 5岁，其中6 0 岁以下者7 例（男性4例，女性3例），6 0 6 9 岁4例（男性1例，女性3例），7079岁4例（男女各2 例）。2.2用法用量所有患者均为化疗和/或克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等ALKT K I 多线治疗后肿瘤进展或出现不可耐受ADR，后续使用洛拉替尼治疗。初始给药剂量除1例患者为50 mg，b id 外，其余患者均为100mg,qd。2.3ADR发生时间分布及临床表现15例患者共发生44例次ADR，A D R发生时间最短为1d，最长为5个月。ADR在1d1个月内发生最多（2 5例次，56.8 2%），见表1。表1ADR发生时间分布n（%）ADR发生时间1d1 周(含)1周 1个月(含)1个月 2 个月（含）2个月 3个月（含）3个月 4个月（含）4个月总计2.4ADR累及系统/器官及临床表现洛拉替尼所致ADR以呼吸系统损害为主（13例次，2 9.55%），其次为中枢及外周神经系统损害（11例次，2 5.0 0%），生化检查异常（5例次，11.36%）以及水肿、疲乏等，见表2。表2 ADR累及系统/器官及临床表现n（%）例次构成比1329.551125.00511.36511.3636.8224.5524.5524.5512.2744100例次1312547344临床表现呼吸困难（4）、低氧血症（1）、肺炎（1）、急性呼吸窘迫综合征（1）、干咳（1）、胸腔积液（1）、肺动脉高压（3）、肺血栓（1)幻听（1）、兴奋（1）、言语迫促（1）、睡眠减少（1）、幻觉（2）、脑水肿（2）、头痛（1）、恶心呕吐（1）、感觉异常（1)低白蛋白血症（1）、低密度脂蛋白升高（1）、甘油三酯升高（3）水肿（3）、疲劳（1）、体重增加（1)蛋白尿（2）、肾病综合征（1）血糖升高(2)发热（2)急性胰腺炎（1）、腹痛（1)重症肌无力（1)构成比29.5527.2711.369.0915.916.82100.00.48.2.5ADR处理及转归15例患者分别给予呋塞米利尿、他达拉非降肺动脉高压，溴吡斯的明以及免疫抑制治疗重症肌无力，以及降糖、调脂等对症支持治疗，无患者因洛拉替尼相关ADR导致死亡。其中4 例患者在降糖、调脂等对症处理的同时继续服用洛拉替尼；余11例患者中，7例永久停用洛拉替尼，另4例在症状好转后，将洛拉替尼调整为50 mg，q d，患者耐受可，继续用药。3讨论3.1洛拉替尼的药物特点随着精准医学的发展，靶向治疗在驱动基因阳性的晚期NSCLC患者中取得了较好疗效。洛拉替尼是ALK和 c r o s 原癌基因1（c r o s -o n c o g e n e 1,ROS1）新型可逆性三磷酸腺苷（adenosine triphos-phate，A T P）竞争性抑制药，通过扰乱ALK和ROS1介导的信号通路，抑制ALK和ROS1在NSCLC细胞的过度表达，达到抑制肿瘤增长的作用7。洛拉替尼能够减少P糖蛋白1介导的外排，因而具有强大的穿透血脑屏障效力7.8。与传统的细胞毒性药物相比，洛拉替尼总体上具有良好的安全性，但其毒性反应特征与既往 ALK-TKI不同。3.2洛拉替尼致ADR洛拉替尼常见不良反应为高脂血症、水肿、中枢神经系统反应（情绪障碍、认知障碍、语言障碍等）、体重增加以及周围神经病变，多为轻至中度3.4。本研究收集的病例报道中，用药1月内发生ADR居多（56.8 2%），主要表现为呼吸困难、肺炎等呼吸系统症状，兴奋、躁狂、幻听、幻视等中枢神经系统毒性以及高甘油三酯血症等。ALKT K I 相关的肺毒性是一种罕见但可致命的不良事件，其中以布加替尼的肺毒性发生率最高，其变生率为340.1%常在用药4内发生洛拉替尼仅在1.8%的患者中诱发早期肺部疾病，且可能与既往使用其他ALK-TKI治疗有关。早期识别和干预对降低呼吸衰竭和死亡的相关风险至关重要，对于既往使用过肺毒性相关药物或胸部放疗的患者，更需加强关注。与第一、二代ALKT K Is 相比，洛拉替尼有其独特的不良事件，包括认知、情绪、精神疾病和言语影响2-6。而这些神经认知的中枢不良事件部分归因于其药代动力学，特别是洛拉替尼穿透血脑屏障并在中枢神经系统（CNS）积累的能力5.12.13。DagogoJack等13报道脑转移、颅脑放疗、既往精神疾病史以及精神药物、抗癫痫药和兴奋剂的用药史可能对洛拉替尼所致中枢神经系统毒性的风险增加有关。本文收集的发生中枢神经系统症状的5例患者中14-17，4 例伴发脑转移，其中1例曾接受过脑部伽马刀手术治疗，3例接受过颅脑放疗。这与文献报道洛拉替尼相关的中枢神经系统不良事件可能受到多种因素的影响一致12.13。故启动洛拉替尼治疗前，与患者、家属以及照护者沟通，若患者出现思考障碍、情绪变化、幻觉、癫痫、言语或睡眠变化等时需立即报告。云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期综上所述，洛拉替尼所致ADR累及全身多个系统/器官，且不乏严重和新的ADR，临床医师、药师应给予高度关注。建议在用药前，熟悉其特点和危险因素，尤其是既往有肺部或脑部放疗史、颅脑转移、精神系统疾病以及正在服用相关药物患者，用药早期需密切观察患者用药后反应。若发生相关ADR，应当权衡疗效与ADR风险，参考洛拉替尼药品说明书及洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识2，暂停或终止给药，并积极对症治疗，确保患者用药安全。参考文献：1 Xue X,Asuquo I,Hong L,et al.Catalog of Lung Cancer GeneMutations Among Chinese Patients J.Front Oncol.2020,10(4):1251.2徐嘉昕：非小细胞肺癌脑转移EGFR突变状态及靶向治疗进展J.云南医药,2 0 2 1,42（6）：57 7 58 0.3周清,陆舜,李勇，等。洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识J.中国肺癌杂志，2 0 2 2,2 5（8）：555-56 6.4张力,杨云鹏。中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会，恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识制定顾问专家组恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识J中华肿瘤杂志,2 0 2 2,44(4):2 9 7 -30 6.5 Chen W,Jin D,Shi Y,et al.The underlying mechanisms oflorlatinib penetration across the blood-brain barrier and thedistribution characteristics of lorlatinib in the brain J.Canc-er Med,2020 Jun;9(12):4350-4359.6陈本川治疗非小细胞肺癌新药一劳拉替尼（lorlatinib）J.医药导报,2 0 19,38（7）：9 7 5-9 8 3.7 Syed YY.Lorlatinib:First Global Approval J.Drugs,2019Jan;79(1):93-98.8 Barata F,Aguiar C,Marques TR,et al.Monitoring and Manag-ing Lorlatinib Adverse Events in the Portuguese Clinical Set-ting:A Position Paper J.Drug Saf,2021 Aug;44(8):825-834.9 Pellegrino B,Facchinetti F,Bordi P,et al.Lung Toxicity inNon-Small-Cell Lung Cancer Patients Exposed to ALK In-hibitors:Report of a Peculiar Case and Systematic Review ofthe LiteratureJ.Clin Lung Cancer,2018 Mar;19(2):e151-e161.10 Myall NJ,Lei AQ,Wakelee HA.Safety of lorlatinib followingalectinib-induced pneumonitis in two patients with ALK-rearranged non-small cell lung cancer:a case series J.Transl Lung Cancer Res,2021 Jan;10(1):487-495.11 Monzonis X,Arriola E.Early Onset Pulmonary Toxicity WithLorlatinib in a Patient With Previous Pulmonary ToxicityFrom BrigatinibJ.J Thorac Oncol,2019 Nov;14(11):e247-e248.12 Sisi M,Fusaroli M,De Giglio A,et al.Psychiatric AdverseReactions to Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer:Analysis of Spontaneous Re-ports Submitted to the FDA Adverse Event Reporting SystemJ.Target Oncol,2022 Jan;17(1):43-51.13 Dagogo-Jack I,Abbattista A,Murphy JF,et al.Factors As-sociated With Developing Neurocognitive Adverse Events inPatients Receiving Lorlatinib After Progression on Other Tar-geted Therapies J.J Thorac Oncol,2022 Sep 29:S1556-云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期490864(22)01819-6.14 Betton M,Gounant V,Sannier A,et al.Minimal Change Dis-ease Induced by Lorlatinib J.J Thorac Oncol,2018 Aug;13(8):e154-e156.15 Hakamata J,Nakada H,Muramatsu H,et al.Lorlatinib-in-duced visual and auditory hallucinations:A case report J.Clin Case Rep,2021 Apr 7;9(8):10.1002/ccr3.4040.专题论述【摘要目的通过分析本院2 0 2 1年6 月-2 0 2 2 年5月静脉用药调配中心配置的中药注射剂的使用情况及特点，探讨不适宜医嘱及其相关因素。促进临床中药注射剂安全、有效、合理的使用。方法依据昆明市延安医院静脉用药调配中心配置的中药注射剂品种及使用特点，回顾性审核、统计和分析不适宜医嘱。结果经统计，本院静脉配置中心不适宜医嘱共计6 32组，中药注射剂不适宜医嘱2 2 9 组，中药注射剂占比36.2 3%。不适宜医嘱的情况主要集中在超浓度/浓度过低（51.36%）、忌配（38.36%）、超量（2 0.0 0%）、溶媒规格错误（15.6 0%）。结论中药注射剂在昆明市延安医院存在0.0 3%的不合理使用率，不合理因素具有代表性，可作为安全、合理和经济用药的依据。【关键词中药注射剂；医嘱分析；不合理用药；处方点评中图分类号R288Analysis on unsuitable medical orders of traditional Chinese medicine(Department of Pharmacy,Kunming Yanan Hospital,Kunming Yunnan 650051,China)Abstract:Objective To explore inappropriate medical orders and its related factors by analyzing the use and characteristics oftraditional Chinese medicine（T CM)i n j e c t i o n s c o n f i g u r e d i n t h e Ph a r ma c y In t r a v e n o u s A d mi x t u r e Se r v i c e s （PIVA S)f r o m Ju n e 2 0 2 1 t oJune 2022 in our hospital.To promote the safe,effective and rational use of clinical TCM injections.Methods Based on the variety anduse characteristics of TCM injections configured in the PIVAS of Kunming Yanan Hospital,retrospectively reviewed,counted andanalyzed the unsuitable medical orders.Results There were 632 unsuitable medical orders in PIVAS of our hospital,and 229 unsuitablemedical orders for TCM injections,accounting for 36.23%of TCM injections.The cases that were not suitable for medical orders mainlycentered on over/under concentration(51.36%),contraindication(38.36%),overdose(20.00%),and wrong specification ofsolvent(15.60%).Conclusions The unreasonable utilization rate of TCM injection in Yanan Hospital of Kunming is 0.03%,and theunreasonable factors were representative,which could be used as a references for safe,rational and economical drug use.Key words:tradition Chinese medicine injection,medical orders analysis,prescription comment中药注射剂是中药现代化的一大成就，其疗效显著，广泛用于临床。而出现的不良反应问题日益受到关注，影响中药注射剂不良反应的因素主要有：成分复杂但研究不足、中药原料质量参差不齐、由于说明书不完善、安全警示少，使得药品临床使用不当。以上因素对患者的用药安全产生影响。静脉用药调配中心（PharmacyIntravenousAdmix-ture Services，PI V A S）审方药师审核区别于临床药学关注适应症，着重审核静脉用药医嘱的药物剂量、溶收稿日期：2 0 2 3-10-2 8*基金项目：云南省高层次卫生计生技术人才培养经费项目（H-2019026）。作者简介：张悦（19 9 1）女，硕士，主管药师，从事药学工作8 余年。通讯作者：赵方充，E-mail：z h a o f a n g y u n k mmu.e d u.c n。16 Zhu VW,Nagasaka M,Kubota T,et al.Symptomatic CNSRadiation Necrosis Requiring Neurosurgical Resection Dur-ing Treatment with Lorlatinib in ALK-Rearranged NSCLC:A Report of Two Cases J.Lung Cancer(Auckl),2020 Jan14;11:13 18.17兰智勇劳拉替尼所致精神障碍一例J.国际精神病学杂志,2 0 2 1,48(3):57 5-57 6.本院静脉用药调配中心中药注射剂不适宜医嘱分析张悦，张雪，赵方允（昆明市延安医院药学部，云南昆明6 50 0 51）文献标志码A文章编号】10 0 6-4141(2 0 2 4)0 2-0 0 49-0 4injections in PIVAS of our hospitalZHANG Yue,ZHANG Xue,ZHAO Fangyun媒种类、容量是否选择正确。因此，PIVAS审核的不适宜医嘱具有一定的特殊性2。本文通过收集本院PIVAS大量医嘱审核工作数据和中药注射剂的使用资料，对PIVAS所配置的全院中药注射剂医嘱审核和使用过程中的问题进行分析、总结和探讨，旨在为临床安全使用中药注射剂提供依据，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料通过国家药品监督管理总局（China Food and