脓毒症诱导凝血障碍和弥散性血管内凝血的治疗进展.pdf

医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述 53脓毒症诱导凝血障碍和弥散性血管内凝血的治疗进展赵森林，姜海明（通信作者）（滨州医学院烟台附属医院重症医学科 山东 烟台 246199）【摘要】凝血障碍通常发生在脓毒症时，是宿主对感染的反应，可发展为弥散性血管内凝血（DIC），增加病死率。最近的研究进一步确定了导致血栓炎症反应和血管内血栓形成的因素。诊断 DIC 有助于脓毒症的管理，并与改善预后相关。尽管国际血栓和止血学会（ISTH）提出了诊断显性 DIC 的标准，但这些标准不适用于早期检测。因此，ISTH DIC 科学标准化委员会提出了一个新的类别，称为“脓毒症诱导的凝血病（SIC）”，以促进 DIC 的早期诊断和对这些危重患者更快速的干预。SIC 的治疗包括潜在感染的治疗和凝血病的纠正，大多数治疗方法集中于抗凝治疗。本文就脓毒症诱导凝血障碍和弥散性血管内凝血的治疗进展综述。【关键词】综述；脓毒症；弥散性血管内凝血；抗凝血酶；血栓调节素【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）09-0053-04Progress in the treatment of sepsis induced coagulation disorders and disseminated intravascular coagulationZHAO Senlin,JIANG Haiming(Corresponding author)Department of Critical Care Medicine,yantai Affiliated Hospital of binzhou Medical University,yantai,Shandong 246199,China【Abstract】Coagulation disorders commonly occur in sepsis,as a host response to infection,and can develop into disseminated intravascular coagulation(DIC),increasing mortality rates.Recent research has further identified factors contributing to thromboinflammatory responses and intravascular thrombus formation.Diagnosis of DIC aids in the management of sepsis and is associated with improved prognosis.Although the International Society on Thrombosis and Haemostasis(ISTH)has proposed criteria for diagnosing overt DIC,these standards are not suitable for early detection.Therefore,the ISTH DIC Scientific Standardization Committee has introduced a new category termed“sepsis-induced coagulopathy(SIC)”to facilitate early diagnosis of DIC and expedite intervention for critically ill patients.Treatment for SIC involves addressing underlying infections and correcting coagulopathy,with most therapeutic approaches focusing on anticoagulation therapy.This review summarizes recent advances in the treatment of sepsis-induced coagulation disorders and DIC.【Key words】Review;Sepsis;Disseminated intravascular coagulation;Anticoagulants;Thrombomodulin脓毒症中凝血的激活被认为是针对感染的宿主免疫反应，然而，凝血的过度激活可能对宿主有害1。弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是一种严重的凝血异常，其特征是在全身多个器官的微循环中出现过度的血栓形成和出血。DIC 通常是由于其他严重疾病或严重损伤引起的，如感染、创伤、肿瘤、心源性休克、妊娠并发症或全身性炎症反应综合征等。在 DIC 中，血液中的凝血因子被过度激活，导致异常的血栓形成，并消耗了凝血因子和血小板，最终导致出血倾向和多器官功能障碍2。本文就脓毒症诱导凝血障碍和弥散性血管内凝血的治疗进展综述如下。1 脓毒症诱导凝血障碍和 DIC 的病理生理学1.1 凝血级联的激活凝血级联反应激活脓毒症时有多种因子参与。病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）通过激活多种途径和受体触发炎症反应，这些途径和受体包括模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）3，损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns,DAMPs），如高迁移率族蛋白 1（high mobility group box 1,HMGb1），无细胞 DNA 和组蛋白。当这些介质从组织和受损细胞中释放出来时，它们会引发炎症和凝血病。导致凝血病的其他体液介质包括促炎细胞因子，如白细胞介素 1（interleukin-1,IL-1）、IL-6、肿 瘤 坏 死 因 子-（tumor necrosis factor-,TNF-）、弹性蛋白酶、组织蛋白酶 G 和补体系统蛋白，作为脓毒症的全身反应4。此外，由活化的中性粒细胞和其他粒细胞释放的 DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成的中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps,NETs）与血栓形成有关。组织因子是外源性凝血途径的关键启动因子，在巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞上表达，并在脓毒症凝血病和 DIC 的发展中发挥重要作用5。1.2 纤溶关闭纤溶酶调节纤维蛋白溶解，纤溶酶活性主要由纤溶酶原激活物（plasminogen activator,PA）及其抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activitor inhibitor-1,PAI-1）调节。纤溶酶原激活剂通过包括 PA 和接触激活在内的两种途径将纤溶酶原转化为活性酶纤溶酶。血管内皮细胞通过分泌组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,t-PA）和 PAI-1 参与纤溶调节。内皮细胞功能障碍是脓毒症相关 DIC 发病机制中的一个基本特征6。PAI-1 水平的显著升高导致纤维蛋白溶解的中断，代表了血栓性DIC的典型特征。除了大量血栓形成，54 医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述受损的纤维蛋白溶解阻止了纤维蛋白的清除，并导致系统性微血管血栓形成。这是由纤溶关闭引起的，纤溶关闭主要是由 PAI-1 的过量产生引起的。据报道，PAI-1 的血浆水平可以预测脓毒症患者的严重程度和病死率。1.3 内皮功能障碍脓毒症相关 DIC 的独特特征之一是血管内皮损伤。在非癫痫性 DIC 中，如妊娠相关和妊娠期 DIC、羊水栓塞和胎盘早剥，内皮损伤是由继发性原因引起的。在胎盘早剥中，从胎盘中释放的组织因子和其他促凝血因子进入母体循环并引发凝血病，随后由于消耗性凝血病导致大量出血9。然而，脓毒症相关 DIC 的纤溶抑制通常不会发生在非脓毒症 DIC。相比之下，由微生物和炎症刺激引起的内皮损伤引起短暂的 t-PA 释放，随后 PAI-1产生立即上调，这导致微循环中大量的纤维蛋白沉积10。在妊娠相关并发症中，与脓毒症相关 DIC 相似的事件见于产后脓毒症、子痫和 HELLP 综合征。1.4 血小板聚集除凝血异常外，血小板减少症也是诊断脓毒症相关DIC 中的重要发现，几乎所有 DIC 患者都出现血小板计数下降。脓毒症中的血小板计数受多种因素影响。尽管促血小板生成素增加，但由于致病毒素和炎症介质的作用，骨髓的血小板生成常常受到抑制。在败血症中，血小板活化导致血小板计数下降、凝血酶生成、炎症和VWF 分泌11。血小板还被凝血酶和炎症介质（包括补体）激活，并积极参与脓毒症相关 DIC 的发病机制。凝血酶通过切割蛋白酶激活的血小板诱导血小板活化受体（par）在血小板上表达，释放血小板颗粒内容物，如ADP 和血清素12。通过 PAR 受体激活的血小板激活也与血栓烷 A2 的生成和多种促炎细胞因子的释放相关。血小板还释放 HMGb1，脓毒症中的关键抑制物之一，一旦激活，似乎在血栓形成、单核细胞募集中起关键作用。1.5 抗凝血系统受损凝血酶是脓毒症相关 DIC 发病机制的关键介质，抗凝血酶是凝血酶的重要生理抑制剂。抗凝血酶抑制多种凝血因子，包括因子 X、IX、VII、XI 和 XII。然而，由于消耗、合成受损、外渗和活化中性粒细胞释放的弹性蛋白酶降解，已知脓毒症中抗凝血酶水平降低13。在这些机制中，脉管系统的渗漏是一个重要原因。另一个重要的抗凝血系统是血栓调节蛋白/蛋白 C 系统。蛋白 C途径用于维持止血和宿主防御反应之间的平衡。蛋白 C被血管表面的血栓调节蛋白激活，已知激活的蛋白 C 发挥多种生物活性，包括抗血栓形成、细胞保护和抗炎作用，以维持血管完整性14。活化蛋白 C 通过因子 Va 和 VIIIa的蛋白水解失活发挥抗血栓形成活性，而细胞保护活性是通过对内皮细胞的作用来介导的，这种作用是通过内皮蛋白 C 受体（endothelial protein c receptor,EPCR）和PAR-1 等受体介导的。这些多重活性包括抗凋亡活性、抗炎活性、基因表达调节和内皮屏障稳定15。脓毒症中这种血栓调节蛋白/蛋白 C 系统的紊乱是众所周知的，蛋白 C 水平的降低被认为是严重脓毒症的生物标志物。与抗凝血酶相似，蛋白 C 水平在急性缺血性肝炎中特别容易耗竭。血栓调节蛋白从细胞表面蛋白水解降解，并以可溶形式循环。2 脓毒症诱导凝血障碍和 DIC 的诊断2.1 脓毒症相关 DIC 的诊断标准DIC 的概念和处理方法在临床医生、国家甚至机构之间存在显著差异。国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH）弥散性血管内凝血科学标准化小组委员会（Scientific and Standardization Committee,SSC）公布了显性弥散性血管内凝血的诊断标准16。ISTH 公开的 DIC 标准采用基于多种凝血试验结果的评分系统，因为没有一项单独的试验足以进行诊断。此外，ISTH 还提出了其他标准来帮助识别具有 DIC 风险的患者，并确认 DIC 的诊断。ISTH标准是根据 DIC 的定义设计的，该评分与脓毒症的疾病严重程度相关。然而，诊断 DIC 没有金标准。我们认为理解生物标志物异常的重要性至关重要。为了确定脓毒症诱导的 DIC 的诊断标准，评分系统应由易于获得的实验室试验组成，包括血小板计数、凝血酶原时间-INR、纤维蛋白原和纤维蛋白特异性标记物17。2.2 脓毒症诱导凝血障碍的诊断标准凝血病被定义为血液凝结能力受损的状况。在 DIC中，止血紊乱和高凝状态可同时存在，即使患者无症状，也可出现异常凝血试验。因此，ISTH DIC SSC提出了“脓毒症诱导凝血病（sepsis-induced coagulopathy,SIC）”的概念。根据 SIC 的定义，根据 SOFA 评分评估器官功能障碍的证据，包括呼吸、心血管、肝脏和肾脏功能障碍，以及基于血小板减少症和凝血酶原时间比率延长的凝血病。在 SIC 评分中，SOFA 评分根据 2016 年报告的脓毒症的修订定义进行定义18。2.3 脓毒症相关弥散性血管内凝血的黏弹性试验黏弹性测试的两种常用方法包括血栓弹性描记法（thromboelastography,TEG）和旋转血栓弹性测定法（rotational thromboelastometry,ROTEM）。这 2 个系统都使用含有不同激活剂的全血，并且这两种测试都提供了血凝块起始、形成和溶解的图形和数字指标19。这些护理设备通常用于创伤中心和外科ICU，以检测凝血病。虽然它们的有效性尚未在任何大规模脓毒症患者队列中进行测试，但在脓毒症中已报道了良好的敏感性和预后价值。据报道，入院时的高凝状态有助于脓毒症的早期检测，而低凝状态的程度可能与严重程度相关20。此外，据报道，较低的最大溶解量预示着较严重的器官衰竭20，这是一个重要的考虑因素，因为 PAI-1 测量不容易获得。3 脓毒症诱导凝血障碍和 DIC 的治疗3.1 普通肝素和低分子量肝素脓毒症相关 DIC 管理的基本策略是治疗潜在感染。医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述 55普通肝素和低分子量肝素是各种血栓栓塞性疾病最常用和最容易获得的抗凝剂。肝素和类肝素治疗 DIC 的疗效先前已经在临床研究中进行了检验，但是它们的有效性和安全性仍有争议。对 9 项试验的荟萃分析表明，在大多数脓毒症患者中，肝素治疗不会减少器官损伤或病死率，但会增加出血风险21。一项 meta 分析报告了低分子量肝素（low molecular weight heparins,LMWHs）在脓毒症患者中的安全性和有效性，降低了脓毒症的严重程度，提高了存活率，但增加了出血事件的发生率22。3.2 抗凝血酶脓毒症相关 DIC 的治疗方法在不同国家之间差异很大。抗凝血酶浓缩物和重组血栓调节蛋白是日本最常用的抗凝剂，但这些抗凝剂在大多数其他国家并不常用于SIC/DIC。事实上，全球脓毒症指南建议不要使用抗凝血酶，因为据报道它会增加出血的风险23。这一建议是基于 KyberSept 的结果，这是一项大规模的期试验，旨在检查高剂量抗凝血酶的效果。然而，需要谨慎，因为这项研究是在脓毒症患者中进行的，无论是否存在DIC24。Wiedermann 对其在脓毒症和 DIC 患者中的应用进行了 Meta 分析，并报告了抗凝血酶对病死率的有益影响 OR 为 0.85；95%CI 为（0.69，0.99）；I2=0%。基于从脓毒症相关 DIC 患者的荟萃分析中获得的类似结果，日本脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南建议对抗凝血酶活性降低的 DIC 患者使用抗凝血酶。yatabe 等25进行了一项 Meta 分析，以比较抗凝血酶、重组血栓调节蛋白、肝素和合成蛋白酶抑制剂在总共 1 340 例患者中的作用和不良事件。尽管安慰剂组和四个抗凝治疗组中的任何一个在死亡或出血并发症的风险方面没有显著差异，但结果也表明，与安慰剂对照组相比，使用抗凝血酶与 DIC 消退的可能性高 5 倍。抗凝血酶经常与肝素一起使用，因为抗凝血酶的抗凝血活性因其与肝素的结合而极大增强。然而，在临床上，据报道出血风险显著增加，其病死率受益效应可能降低26。生理上，抗凝血酶与内皮表面的硫酸乙酰肝素结合，从而有助于局部抗血栓形成。根据 KyberSept 数据的亚分析，静脉注射肝素似乎改变了抗凝血酶的保护作用26。因此，抗凝血酶的给药不应伴随肝素的给药。3.3 重组活化蛋白 C血栓调节蛋白-蛋白 C 系统是另一个重要的生理抗凝机制。除了内皮细胞上血栓调节蛋白和 EPCR 的表达受损外，蛋白 C 及其辅因子蛋白 S 的合成减少也导致活化作用降低对凝血酶调节很重要。活化蛋白 C 蛋白水解降解凝血因子 Va 和 VIIIa，从而产生抗血栓形成作用。基于上述基本原理，开发了重组活化蛋白 C，在期研究中进行了研究，并被批准为脓毒症的一种新疗法。然而，随后的临床试验未能显示病死率的后续改善，并引起了对出血的关注27。与任何抗凝剂一样，出血事件的增加可能是活化蛋白 C 的抗血栓形成和纤溶酶原作用的结果，因为活化蛋白 C 可诱导凝块溶解并增加出血28。随后，一种通过 EPCR 和 PAR1 具有正常信号传导，但抗凝血活性低的重组活化蛋白 C 变体被开发出来。一项临床前研究报告了脓毒症动物模型的病死率降低，但这种治疗方法的潜在有效性尚未在患者中进行评估29。3.4 重组血栓调节蛋白日本研究了重组血栓调节素（ART-123，Asahi Kasei Pharma，东京，日本）的功效，包括一项期试验，该试验报告了与肝素相比更好的 DIC 分辨率。脓毒症相关 DIC 患者的亚组分析显示，绝对病死率降低了 11.2%ART-123 21.4%，肝素 31.6%；95%CI 为（9.1，29.4）。在这项研究之后，在日本境外进行了一项 IIb期试验，结果显示病死率降低了 3.8%，但没有统计学意义30。最近，一项在 800 例伴有器官功能障碍和凝血功能障碍的脓毒症患者（血小板计数 150109/L，PT-INR 1.4）中进行的多国期试验报告病死率降低了2.6%，同样没有统计学意义；在本研究中，超过 20%的患者在治疗开始前康复，在符合基线入组标准的患者中，病死率下降幅度更大31。在对所有 ART-123 试验的荟萃分析中，yamakawa 等32报告病死率降低了 13%（RR 为0.87；95%CI 为 0.74，1.03；P=0.10）。与活化蛋白 C相反，据报道，ART-123 与较低的出血风险相关。这是因为血栓调节蛋白的抗纤溶活性与活化蛋白 C 不同，并且不太可能引起出血。此外，给予 ART-123 后，活化蛋白 C 的活性循环水平没有增加。这些发现支持在日本使用重组血栓调节蛋白治疗与脓毒症相关的 DIC 或 SIC 的做法。4 总结由于缺乏任何既定的治疗方法，临床医生通常认为DIC 是“死亡即将来临”的缩写。随着对脓毒症和降低病死率的潜在疗法的日益关注，脓毒症相关 DIC 的诊断和管理方面的差异阻碍了对这种疾病的理解和管理的进展。使用精确药物，即抗凝剂的靶向治疗在脓毒症中是一个重要的考虑因素。早期识别凝血障碍并及时开始靶向抗凝治疗可能会改变脓毒症的结果，但早期和快速诊断对于这种治疗是重要的。【参考文献】1 JACKSON S P,DARbOUSSET R,SCHOENWAELDER S M.Thromboinflammation:challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms J.blood,2019,133(9):906-918.2 LEVI M,VAN DER POLL T.A short contemporary history of disseminated intravascular coagulation J.Semin Thromb Hemost,2014,40(8):874-880.3 ITO T.PAMPs and DAMPs as triggers for DIC J.J Intensive Care,2014,2(1):1-9.4 LUPU F,KESHARI R S,LAMbRIS J D,et al.Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis J/OL.Thromb Res,56 医药前沿 2024年3月 第14卷第9期 综述2014,133(Suppl 1):S28-S31.https:/doi.org/10.1016/j.thromres.2014.03.014.5 STERUD b,bJRKLID E.The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation J.Semin Thromb Hemost,2001,27(6):605-618.6 MADOIWA S.Recent advances in disseminated intravascular coagulation:endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC J.J Intensive 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