雷公藤内酯醇乏氧激活前药的合成与结构表征.pdf
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1、 年 月云南化工 第 卷第 期 ,:雷公藤内酯醇乏氧激活前药的合成与结构表征张冬梅,阙慧卿,李唯(福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室,福建福州 )摘要:(目的)制备雷公藤内酯醇乏氧激活前药,并对其结构进行表征;合成了 和 。总计合成了三个乏氧激活前药,用于后续抗肿瘤实验研究。(方法)硝基咪唑通过亲核取代反应,水解反应得到 (硝基 咪唑 基)丙酸。(硝基 咪唑 基)丙酸再与雷公藤内酯醇、多柔比星和吉西他滨通过缩合反应得到目标化合物 和 ,采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认其结构。(结果)成功得到目标化合物 和 。(结论)研究采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认了目标化合物 和 的结构,成功合
2、成的三个乏氧激活前药,为后续抗肿瘤研究奠定基础。关键词:雷公藤内酯醇;乏氧激活前药;抗肿瘤中图分类号:文献标识码:文章编号:(),(,):(),(),(),(),()():;有充足氧气供给的肿瘤细胞会快速异常增殖,然而,快速异常增殖所需要的高耗氧量又会导致氧气供应不足。氧气供应不足导致肿瘤缺氧环境的形成 。缺氧可以通过激活肿瘤细胞内相关基因和蛋白改变,促进肿瘤的发展,使肿瘤产生耐药性方面 。因此缺氧作为肿瘤的主要特征,是药物研发所面临的问题 。雷公藤内酯醇在 年从雷公藤中提取出来,是一个结构独特的二萜类化合物 。雷公藤内酯醇具有广泛的很强的抗肿瘤、抗炎、抗免疫活性。雷公藤内酯醇除了显示出很强的
3、抗肿瘤活性外,还显示出广谱的抗肿瘤活性,在体内外对多种肿瘤有效 。就多因素引起的肿瘤耐药性来说,雷公藤内酯醇可以作用于多个信号通路,具有抗肿瘤耐药性的特点 。然而,雷公藤内酯醇的选择性差、毒性大,导致在临床上的应用受到限制。为了达到降低雷公藤内酯醇毒性的目的,将前药策略应用在雷公藤内酯醇上应该是一个有效的解决方法 。实验部分 仪器和试剂实验仪器包括:电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司,型号:)、分析天平(梅特勒 托利多仪器(上海)有限公司,型号:)、定时恒温磁力搅拌器(上海沪西分析仪器厂有限公司,型号:)、薄膜旋转蒸发器(上海,型号:)、循环冷却器(上海 恒科学仪器有限公司,型号:)
4、、核磁共振仪(德国布鲁克、型号:)、循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司,型号:)、高温反应槽(,型号:)。实验试剂包括:雷公藤内酯醇(福建省医学科学研究院)、阿霉素(罗恩试剂,)、吉它西滨(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,)、硝基咪唑(罗恩试剂,)、溴丙酸乙酯(罗恩试剂,)、碘化钾(罗恩试剂,)、碳酸钾(罗恩试剂,)、,二甲基甲酰胺(上海麦克林生化科技股份有限公司,)、甲醇(罗恩试剂,)、氢氧化锂(罗恩试剂,)、二氯甲烷(罗恩试剂,)、乙酸乙酯(罗恩试剂,)、,二环乙基碳二亚胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,)、二甲氨基吡啶(罗恩试剂,)。化合物 、和 的合成化合物 、和 的合成路线
5、如图 所示。年 月云南化工 第 卷第 期 ,NHNNO2HOONNNO2+anhydrous DMFK2CO3KI;100?;2 hr 54%1-2OONNNO21-1MeOH/H2OLiOH(5 equiv.)r.t.80%OOBrOOOOOOONNO2NDCC;DMAP;anhydrous DMFr.t.overnight60%HOOOOOHOOOHHNHOOHOONNNO2HOOOOOHOOOHNH2HOOHODCC;DMAP;1-2;DMFovernight45%FNH2NNOOHOHOFDCC;DMAP;1-2;DMFovernight60%ONNNOOHOHOFFNHNO2N1Do
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