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话“解热良药”布洛芬.pdf
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1、 年 月云南化工 第 卷第 期 ,:话“解热良药”布洛芬王宇琪,甘谣松,孙晓春(云南师范大学化学化工学院,云南昆明 )摘要:布洛芬是一种解热镇痛的非甾体类抗炎药,具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用。从布洛芬的发现历程出发,阐述了布洛芬的解热镇痛机理、合成路线、主要剂型、毒性、吸收、代谢过程,以及服药的注意事项。启迪学生从生活中发现化学知识,加强化学知识与实际生活的联系。关键词:布洛芬;解热镇痛;化学知识中图分类号:文献标识码:文章编号:(),(,):,:;布洛芬是解热镇痛的良药,它的问世及推广经历了相当漫长的过程。了解布洛芬中蕴含的化学知识对于化学教育具有建设性意义。布洛芬的发现历程 年,斯图
2、尔特亚当斯出生于英格兰北安普敦的一个小村庄里,他的父亲是一名铁路工人,家中还有四个兄弟姐妹,生活条件十分拮据。于是他 岁便辍学,并到当地一家名为 的药房里当学徒。在这家药房里,亚当斯发现了真正的兴趣所在:化学与药学。在公司的帮助下,他进入诺丁汉大学攻读药剂学,又顺利地进入利兹大学并获得药理学博士学位 。毕业以后,亚当斯重返 ,开始了对类风湿性关节炎止痛药的研究。在此之前,治疗类风湿关节炎和其他疼痛性关节炎的标准药物是阿司匹林和可的松,但这两种药物的副作用非常明显。因此,需要开发一种性能优于阿司匹林、毒性小于可的松的相关药物。年,英国 博士和他的同事发表了一篇重要的论文,表明他们对使用紫外线()
3、红斑技术来确定新化合物的抗炎活性的想法。这种方法与 公司使用的方法相似,而且他们用标准药物(如阿司匹林)也得到了类似的结果。由于 的资源紧缺,所以新阿司匹林类药物研究的前六年是在极度恶劣的条件下进行的。在一份报告中,亚当斯提出,阿司匹林的镇痛作用完全可以用它的抗炎特性来解释。尽管这份报告有不完善之处,但却十分重要,因此在开发新的抗风湿药物方面获得了 的支持。而正是这次化学开发,促使了布洛芬的诞生。这份报告也成为了药物开发史上重要的里程碑。亚当斯及其团队测试了 多种阿司匹林类似物,在豚鼠身上比较了它们对晒伤的抗炎作用后,发现了一组与除草剂有关的化合物。在接下来的几年中,他们开发出了四种化合物,并
4、进入了临床试验阶段,但因为种种原因都失败了,亚当斯开始陷入无尽的沮丧与绝望中。在一次宿醉后,亚当斯服用了 团队正在合成的对异丁基苯丙酸,意外发现效果惊人的好。这个发现令亚当斯欣喜若狂,他当即就和他的团队汇报成果,并很快通过了异丁基苯丙酸的临床试验。年,公司正式申请了“布洛芬”专利。年,布洛芬获得了上市许可。在 世纪 年代和 年代,用布洛芬缓解病痛和炎症的浪潮迅速席卷全球,并被科学界、医学界广泛接受。如今,全球各大公司开发了多种品牌来销售布洛芬的 和处方药。布洛芬的广泛商业开发和应用是对那些努力发展药理学和药物化学先驱的致敬。布洛芬的发明者亚当斯在其职业生涯的剩余时间里继续在 从事药物研发工作,
5、并成为制药科学部门的负责人。年,他因开发布洛芬而被授予大英帝国勋章,年,他被诺丁汉大学授予荣誉博士学位。亚当斯的这种坚持不懈的精神正是布洛芬得以问世的原因。布洛芬的化学知识 布洛芬的解热镇痛机理布洛芬为白色结晶或粉末,英文名为 ,年 月云南化工 第 卷第 期 ,化学名为 (异丁基苯基丙酸),又名为异丁洛芬、异丁苯丙酸,化学式为 ,相对分子质量为 ,结构式如图 。图 布洛芬的结构式布洛芬易溶于 、乙醇、丙酮、氯仿等,几乎不溶于水,熔点介于 之间,是一种解热镇痛的非甾体类抗炎药,具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用。布洛芬主要通过抑制外周神经环氧合酶 的合成而减少前列腺素或炎症因子的产生,由此减轻组
6、织充血、肿胀及降低神经痛觉的敏感性,进而达到镇痛、抗炎的效果。因此风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关节炎、强直性脊椎炎和神经炎患者均可服用适量布洛芬来缓解疼痛。在解热方面,布洛芬主要通过作用于下丘脑的体温调节中枢,降低其异常兴奋型,调节神经来扩张皮肤血管,增加排汗量使皮肤散热;同时稳定白细胞内溶酶体膜,阻碍致热原的释放,达到降低体温的效果 。布洛芬的合成方法 芳基重排法芳基,转位重排法是目前国内普遍采用的一种合成方法。它分为 步反应,以异丁苯为原料,与 氯丙酰氯的傅克酰化反应,最后经一系列的催化、水解、酸化反应得到布洛芬。该合成方法每步收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得,且无毒。反应方程式如图
7、。ClClOAlCl3OClOH OHH+ClOOZnCl2OClONaOHH+COOH图 芳基重排法合成异丁苯丙酸 醇羰基化法醇羰基化法是目前最先进的工艺路线,它以异丁苯为原料,经傅克酰化、催化加氧还原和催化羰基化制得布洛芬。等 报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下,与 在 相或均相状态下反应,反应方程式如图。CH3COClAlCl3OH2CatOHCatCOCOOH 图 醇羰基化法合成异丁苯丙酸 环氧丙烷重排法由于醇羰基化法的催化剂价格昂贵、技术难度高,陈平等人 报道了一种新的布洛芬合成方法,即以四丁基溴化铵为相转移催化剂,过氧化氢为氧化剂,其收率近 。反
8、应方程式如图 。OMe3S+1/2SO42-OZnCl2SnCl4CHOH2O2Bu4NBrCOOH图 环氧丙烷重排法合成异丁苯丙酸 布洛芬的毒性、吸收及代谢研究 布洛芬的毒性研究王爱平等 用布洛芬给大鼠灌胃,研究其毒性作用,结果表明,动物给药后明显食欲不振、精神萎靡、体重减轻。对死亡的动物进行尸检,发现呈典型的急性化脓性腹膜炎。布洛芬在相当于人拟用剂量 ()倍时,引起实验大鼠死亡。布洛芬在体内的吸收、代谢布洛芬口服易吸收,与食物同服时吸收量不减,速度减慢;与含银和镁的抗酸药同服,不影响吸收。服药后 到 内血药浓度达峰值,一次给药后半衰期一般为 到 。布洛芬在肝内代谢,到 经尿液排出,内完全排
9、出。其中,原形物约为 ,一部分随粪便排出。年 月云南化工 第 卷第 期 ,布洛芬的主要剂型目前国内外上市的布洛芬剂型有普通片、混悬剂、透皮制剂、栓剂、缓释片、胶囊乳膏、乳剂等。)片剂布洛芬分散片遇水后迅速崩散、溶解,溶出度远高于普通片,能在胃部直接消化,被人体吸收迅速,生物利用度高,见效快,临床效果好。布洛芬口腔崩解片由于遇唾液即可在口腔内迅速崩解,特别适合于对吞咽传统药片有困难的老人和小孩,且可以增强药物在口腔黏膜和胃肠道黏膜的吸收,减小刺激和不良作用。)混悬剂口服混悬液由于易于吞咽的优势,大大提高了儿童患者的用药依从性,其解热疗效类似于赖氨匹林注射液,但对患儿咽痛、头痛的镇痛疗效优于赖氨匹
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