基于网络药理学和分子对接探讨小承气汤治疗慢性肾脏病的有效成分和作用机制.pdf
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1、中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基于网络药理学和分子对接探讨小承气汤治疗慢性肾脏病的有效成分和作用机制宋志欣1袁孙尚萍2袁廖书恒2袁甘元伟2渊1.贵州中医药大学袁贵州 贵阳550000曰2.遵义市中医院肾病风湿科袁贵州 遵义563000冤摘要院目的基于网络药理学和分子对接探讨小承气汤治疗慢性肾脏病的有效成分和作用机制遥方法Herb数据库挖掘小承气汤的药物组分袁Swiss ADME筛选潜在活性成分袁Swiss Target Predidtion得到药物靶点基因袁利用Cy
2、toscape 3.9.0软件绘制野药物-活性成分-靶点冶网络图以筛选核心成分遥DrugBank数据库找到慢性肾脏病的靶点基因袁运用Venny2.1.0作野药物-疾病冶靶点图袁String数据库得到PPI网络袁Cytoscape3.9.0软件对该网络进行可视化处理以筛选核心靶点遥DAVID数据库进行KEGG通路富集分析尧GO功能分析袁预测其可能的作用机制遥最后袁通过分子对接验证受体和配体的结合活性及位点遥结果筛选活性成分大黄57种尧枳实48种尧厚朴62种袁药物靶点共704个袁慢性肾脏病靶点基因1074个袁药物与疾病交集靶点169个遥 PPI提示AKT1尧TNF尧VEGFA尧MAPK3尧HIF1
3、A尧STAT3尧CTNNB1尧EGFR尧PPARG尧CASP3等靶点可能与小承气汤治疗慢性肾脏病有关遥 KEGG分析显示袁脂质与动脉粥样硬化尧PI3-Akt信号通路尧NF-资B信号通路等可能参与了小承气汤治疗慢性肾脏病的过程遥核心成分为magnolignan a,magnosalicin,3袁4袁5-trihydroxybenzoic acid遥分子对接证明了核心靶点与核心成分之间存在较好的对接活性遥结论通过网络药理学发现小承气汤治疗慢性肾脏病具有多成分尧多靶点尧多通路的特点袁为小承气汤治疗慢性肾脏病提供了理论基础遥关键词院小承气汤曰慢性肾脏病曰网络药理学曰分子对接中图分类号院R692文献标识
4、码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.005文章编号院1006-1959渊2024冤06-0028-08Effective Components and Mechanism of Xiaochengqi Decoction in the Treatment ofChronic Kidney Disease Based on Network Pharmacology and Molecular DockingSONG Zhi-xin1,SUN Shang-ping2,LIAO Shu-heng2,GAN Yuan-wei2(1.Guizhou Unive
5、rsity of Traditional Chinese Medicine,Guiyang550000,Guizhou,China;2.Department of Nephrology and Rheumatology,Zunyi Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zunyi 563000,Guizhou,China)Abstract:Objective To explore the effective components and mechanism of Xiaochengqi decoction in the treatment of ch
6、ronic kidney disease basedon network pharmacology and molecular docking.Methods Herb database was used to mine the drug components of Xiaochengqi decoction,SwissADME was used to screen potential active ingredients,Swiss Target Predidtion was used to obtain drug target genes,and Cytoscape 3.9.0 softw
7、are wasused to draw a drug-active ingredient-target network diagram to screen core components.DrugBank database was used to find the target genes ofchronic kidney disease,Venny2.1.0 was used as the drug-disease target map,String database was used to obtain the PPI network,andCytoscape3.9.0 software
8、was used to visualize the network to screen the core targets.DAVID database was used for KEGG pathway enrichmentanalysis and GO function analysis to predict its possible mechanism of action.Finally,the binding activity and site of receptor and ligand wereverified by molecular docking.Results Screeni
9、ng 57 kinds of active ingredients of rhubarb,48 kinds of Fructus Aurantii Immaturus,62 kinds ofMagnolia officinalis,a total of 704 drug targets,1074 target genes of chronic kidney disease,169 targets of drug and disease intersection.PPIsuggested that AKT1,TNF,VEGFA,MAPK3,HIF1 A,STAT3,CTNNB1,EGFR,PPA
10、RG,CASP3 and other targets might be related to the treatmentof chronic kidney disease with Xiaochengqi decoction.KEGG analysis showed that lipid and atherosclerosis,PI3-Akt signaling pathway,NF-资Bsignaling pathway may be involved in the process of Xiaochengqi decoction in the treatment of chronic ki
11、dney disease.The core components weremagnolignan a,magnosalicin,3,4,5-trihydroxybenzoic acid.Molecular docking proved that there was a good docking activity between the core targetand the core component.Conclusion Xiaochengqi decoction has the characteristics of multi-component,multi-target and mult
12、i-pathway in thetreatment of chronic kidney disease,which provides a theoretical basis for Xiaochengqi decoction in the treatment of chronic kidney disease.Key words:Xiaochengqi decoction;Chronic kidney diseas;Network pharmacology;Molecular docking作者简介:宋志欣(1997.4-),女,贵州湄潭人,硕士研究生,主要从事中西医结合肾病防治研究通讯作者:
13、孙尚萍(1971.1-),女,贵州习水县人,本科,主任医师,主要从事肾病防治研究28中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患病率呈明显上升趋势,影响着全球 8%10%的人口,美国每年产生约 480 亿美元的医疗费用1。我国 18 岁以上人群 CKD 患病率约为 10.8%,在 20年间,全球 CKD 相关的死亡数量上升 82.3%2。CKD的治疗强调积极治疗原发病,避免和纠正肾功能恶化的危险因素,防止发
14、展至终末期肾病(end stagerenal disease,ESRD)3。目前临床主要治疗方法是肾脏替代治疗,当患者处于围透析期时,由于疾病负担重、并发症多、影响疾病进展的因素复杂,导致死亡风险增高4。肾移植是目前最佳的肾脏替代疗法,但因肾源的稀缺和昂贵的医疗费用,以及肾移植后相关的排斥反应、免疫抑制剂治疗、感染等,严重影响患者生活质量5。故探索新的治疗方法来延缓 CKD的进展,提高患者生存期和生存质量具有重要意义。小承气汤是古代经典名方,配伍精炼主治明确,常被作为主方进行加减运用,可治疗急性呼吸窘迫综合征6、改善脾虚小鼠的胃肠动力不足7。研究表明8,9,小承气汤加减灌肠联合血液透析可改善肾
15、功能、纠正电解质紊乱、降低炎症因子水平。另有研究根据CKD 湿毒、浊毒的特点,认为运用小承气加减可通腑利湿泄浊9。且网络药理学探究小承气汤治疗粘连性肠梗阻的机制中发现10,其可能与抗癌、炎症性肠病等通路有关。为了揭示小承汤治疗 CKD 的潜在作用机制,本研究运用网络药理学以挖掘小承气汤治疗 CKD 的理论依据,现报道如下。1材料与方法1.1 小承气汤药物组分挖掘、筛选、潜在成分靶点预测 Herb(http:/)数据库提取大黄、枳实、厚朴的成分,化合物符合 Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge 中 2 种及以上的类药性原则,则具有较好的成药潜力11;肠胃吸收(gatr
16、ointestinalabsortion,GI absortion)结果为“High”,则该化合物具有较好的口服生物利用度。将有效活性成分 Smile式导 入 SwissTargetPrediction(http:/www.swisstarget原prediction.ch/)数据库,活性成分取“probability”值大于 0 作为潜在作用靶点。1.2“中药复方网络图”的构建 Cytoscape3.9.2 软件构建网络图,并依据中药复方网络中的 degree 值,选出核心成分。1.3 CKD 疾病靶点的筛选及靶点图的制作以“Chronic kidney diseases”为关 键词在 Dr
17、ugBank(https:/www.disgenet.org)搜索 CKD 的疾病潜在靶点。将疾病靶点与成分靶点取交集,运用 Venny2.1.0(https:/b.csic.es)绘制韦恩图。1.4 PPI 网络的构建 交集靶点导入 String(https:/cn.string-db.org/),进行蛋白互作(protein protein inter原action,PPI)分析,将物种类型选择为“Homo sapi原ens”,最小互相作用阈值设定为“highest co-nfi原dence跃0.4”。结果文件导入 Cytoscape3.9.2 中进行可视化分析,CytoNCA 插件筛选出
18、核心靶点。1.5 KEGG 通路富集及 GO 功能分析 交集靶点导入DAVID 数据库(https:/david.ncifcrf.gov),选择物种为“Homo sapiens”,设置约0.01,GO 功能分析选取细胞组分(cellular Component,CC)、生物过程(bio原logical processes,BP)、分子功能(molecular function,MF),分别选前 10 个条目,微生信平台(http:/)绘制小承气汤治疗 CKD 所参与的主要信号通路和 CC、BP、MF 气泡图。1.6 分子对接验证 根据以上研究结果,CytoNCA 插件选出排名前 3 的核心基因
19、作为受体与排名前 3 的核心成分作为配体进行分子对接,分析受体与配体的结合能和相互作用模式。Pubchem(https:/pub原chem.ncbi.nlm.nih.gov/)下 载 配 体 的 2D 结 构,Chem3D 软件最小化,使配体处于最低势能;在 Uni原port(https:/www.uniprot.org/)获取受体 3D 结构,使用 Pymol 软件去水、去残余配体。AutoDockTools1.5.6把蛋白质去水、加氢选为受体,小分子加氢设为配体,检测扭转中心及扭转键,文件设置为对接格式,AutoDock Vina 软件进行分子对接。DiscoveryStudio 2021
20、 Clien 软件进行可视化处理。2结果2.1 药物活性成分 大黄 57 种、枳实 48 种、厚朴62 种活性成分,对应靶点共 704 个,根据中药调控网络中有效成分的 count 值得到排名前 3 的活性成分见表 1。Ingredient IDHBIN007288HBIN034240HBIN034253Ingredient name3,4,5-trihydroxybenzoic acidmagnolignan amagnosalicin网络图编号DH8HP8DH10GI absorptionHighHighHighLipinskiYesYesYesGhoseNoYesYesVeberYesY
21、esYesEganYesYesYesMueggeNoYesYes表1排名前3核心成分29中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.4 PPI 网络的构建 交集靶点导入 String 数据库后得到 PPI 网络文件。该网络节点数 169 个,边数2331,平均节点度 27.6,平均局部聚类系数 0.565,约0.05。另将 String 数据库中得到的文件导入Cytoscape3.9.2 中进行可视化分析,见图 3。2.5 KEGG 通路富集及 GO 功能分析 KEGG 分析
22、显2.2 中药复方网络图 将筛选后 3 味中药活性成分和对应的靶点进行映射,构建药物、活性成分、靶点作用关系,将结果文件导入 Cytoscape3.9.2 软件建立中药复方网络调控图,CytoNCA 插件计算每个节点degree 值,该网络共有 711 个节点,3180 条网络,见图 1。2.3“药物-疾病”靶点图 CKD 靶点基因 1074 个,交集靶点共 169 个,见图 2。图1中药复方网络图图2 野疾病-药物冶靶点图30中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图4 K
23、EGG通路富集分析图3 PPI蛋白网络可视化示,脂质与动脉粥样硬化、PI3-Akt 信号通路、NF-资B 信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、IL-7、胰岛素抵抗、Toll 样受体信号通路、趋化因子信号通路、肾素-血管紧张素系统、甲状旁腺激素的合成及分泌等可能参与了小承气汤治疗 CKD 的过程,见图4;GO 分析显示,BP 有 RNA 聚合酶域启动子转录的正调控、基因表达的正调控、对细胞凋亡的负面监管、细胞增殖的正调控、信号转导、蛋白质磷酸化炎症反应等;MF 有蛋白质结合、ATP 结合、酶结合、蛋白质同二聚体活性等;CC 有质膜、胞浆、细胞外区等,见图 5。2.6 分子对接 对排名前 3 的核心基
24、因和核心成分进行分子对接,结合能约-5 kcal/mol 表示对接成功12,结合能越低,受体与配体的亲和力越高,构象越稳定13。VEGFA 与 magnolignan a 结合能最低,结合高度稳定。受体与配体结合能见表 2,分子对接可视化图见图 6。31中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图5 GO功能分析注:A:2D 结构图;B:3D 结构图图6 VEGFA与Magnolignan-a对接图AB核心靶点AKT1TNFVEGFAAKT1TNF核心成分magnolignan
25、 amagnolignan amagnolignan a3,4,5-trihydroxybenzoic acid3,4,5-trihydroxybenzoic acid结合能(kcal/mol)-6.5-6.0-9.2-5.2-6.8表2受体与配体结合能核心靶点VEGFAAKT1TNFVEGFA核心成分3,4,5-trihydroxybenzoic acidmagnosalicinmagnosalicinmagnosalicin结合能(kcal/mol)-5.5-5.4-5.5-6.132中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of
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