基于GEO数据库分析心脏重塑中的焦亡相关核心基因及潜在治疗药物.pdf
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1、生物信息学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基于 GEO 数据库分析心脏重塑中的焦亡相关核心基因及潜在治疗药物石春蓉1袁余良主2渊湖北科技学院图书馆1袁医学部基础医学院2袁湖北 咸宁437100冤摘要院目的从细胞焦亡角度利用生物信息学方法挖掘心脏重塑相关的核心基因袁分析其功能袁预测可能的治疗药物袁为心脏重塑的诊断与治疗提供理论依据遥方法从美国国立医学图书馆基因表达数据库GEO中下载心脏重塑相关基因芯片数据集袁利用GEO2R在线分析工具鉴定心脏重塑相关差异表达基因渊DEGs冤遥在Ge
2、neCards数据库收集细胞焦亡相关基因袁将细胞焦亡相关基因与上述DEGs的交集基因构建蛋白互作网络袁鉴定其中的核心基因遥利用Metascape2.0对交集基因进行GO及KEGG功能富集分析遥最后利用DGIdb数据库预测潜在药物与上述核心基因的相互作用遥结果在GEO数据库筛选出GSE24489数据集袁利用GEO2R分析工具鉴定出1767个心脏重塑相关DEGs袁与GeneCards数据库中的细胞焦亡相关基因进行交联袁得到45个细胞焦亡相关的心脏重塑DEGs遥这些DEGs的GO分析生物过程主要富集在防御反应的调节尧蛋白裂解的调节尧炎症反应等遥KEGG通路富集分析显示细胞焦亡相关DEGs主要富集于阿
3、尔茨海默病尧癌症通路尧丙型肝炎尧PI3K-Akt信号途径等遥从45个DEGs中鉴定出7个心脏重塑相关核心基因渊TLR3尧PTGS2尧CASP1尧CASP8尧GSK3茁尧VEGFA尧MKI67冤遥 DGIdb数据库预测潜在药物与核心基因相互作用的结果显示袁尼美舒利渊Nimesulide冤尧塞来昔布渊Celecoxib冤尧GSK3茁抑制剂Tideglusib等药物可能成为治疗心脏重塑的关键候选药物遥结论核心基因PTGS2等在心脏重塑的发生发展中具有重要作用袁靶向调节这些核心基因可抑制心脏重塑的发生遥关键词院细胞焦亡曰心脏重塑曰核心基因曰尼美舒利中图分类号院R541文献标识码院ADOI院10.396
4、9/j.issn.1006-1959.2024.05.002文章编号院1006-1959渊2024冤05-0012-08Identification of Pyroptosis-related Hub Genes and Potential Therapeutic Drugsin Cardiac Remodeling Based on GEO DatabaseSHI Chun-rong1,YU Liang-zhu2(Library1,School of Basic Medical Sciences2,Hubei University of Science and Technology,Xian
5、ning 437100,Hubei,China)Abstract:ObjectiveTo explore the the pyroptosis-related hub genes in cardiac remodeling by bioinformatics methods from the perspective ofpyroptosis,analyze their functions,predict possible therapeutic drugs,and provide theoretical basis for the diagnosis and treatment of card
6、iacremodeling.Methods The gene chip data set related to cardiac remodeling was downloaded from the Gene Expression Omnibus(GEO)database of theNational Library of Medicine in the United States,and the differentially expressed genes(DEGs)related to cardiac remodeling were identified byGEO2R online ana
7、lysis tool.The pyroptosis-related genes were collected in the GeneCards database,and the protein interaction network wasconstructed between the pyroptosis-related genes and the intersection genes of the above DEGs to identify the core genes.Metascape2.0 was used toperform GO and KEGG functional enri
8、chment analysis on the intersection genes.Finally,the DGIdb database was used to predict the interactionbetween potential drugs and the above core genes.Results The dataset GSE24489 was screened out from the GEO database as a cardiac remodeling-related dataset,and 1767 cardiac remodeling-related DEG
9、s were screened out from GSE24489 and intersected with the pyroptosis-related genes fromthe GeneCards database to obtain 45 pyroptosis-related DEGs in cardiac remodeling.GO analysis of these DEGs showed that biological processeswere mainly enriched in the regulation of defense response,regulation of
10、 protein cleavage,inflammatory response,etc.KEGG pathway enrichmentanalysis showed that DEGs related to pyroptosis were mainly enriched in Alzheimers disease,cancer pathway,hepatitis C,PI3K-Akt signalingpathway and so on.Nine cardiac remodeling-related hub DEGs(TLR3、PTGS2、CASP1、CASP8、GSK3茁、VEGFA、MKI
11、67)were identified from thesepyroptosis-related DEGs.The results of the DGIdb database predicting the interaction between potential drugs and hub genes showed that drugs suchas Nimesulide,Celecoxib,and GSK3茁 inhibitor Tideglusib might become key candidates for the treatment of cardiac remodeling.Con
12、clusion Theseidentified hub genes such as PTGS2 may play an important role in the occurrence and development of cardiac remodeling and represent newtherapeutic targets for the treatment of heart remodeling.Key words:Cell pyroptosis;Cardiac remodeling;Hub genes;Nimesulli作者简介:石春蓉(1979.3-),女,湖北赤壁人,本科,助
13、理馆员,主要从事疾病的医学信息学研究通讯作者:余良主(1972.10-),男,湖北通山县人,博士,教授,主要从事心脏重病理机制及治疗研究12生物信息学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024心脏重塑(cardiac remodeling)是一种以心肌细胞肥大、凋亡及间质纤维化为特征的病理过程,常见于高血压、心肌梗死、糖尿病等多种心血管疾病中,是这些心血管病易于并发心力衰竭的独立危险因素1。血管紧张素域(Ang域)等多种神经体液因子参与了心脏重塑过程2。尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI
14、s)和血管紧张素域受体阻断剂(ARB)等药物已被证明可以改善心脏功能,延缓心脏重塑的进程3,但这些药物并不能逆转心脏重塑。据 中国心血管健康与疾病报告 2021 概要 所述4,中国心血管病患病率处于持续上升阶段。据推算,心血管疾病现有患病人数 3.30 亿,包括高血压 2.45 亿,冠心病 1100 万,心力衰竭 890 万,风湿性心脏病250万等。2017 年心血管病死亡率仍居首位,心血管疾病必将给当前社会带来日益加重的经济负担。因此,迫切需要深入研究心脏重塑的发病新机制,以帮助开发针对心脏重塑的更有效的治疗策略。越来越多的证据表明,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3(NOD-like r
15、eceptor protein 3,NLRP3)介导的细胞焦亡(pyroptosis)在心脏重塑中起着关键作用。细胞焦亡是一种与炎症相关的程序性细胞死亡,NLRP3 炎症小体激活是焦亡发生的关键步骤。激活的 NLRP3 炎症小体可激活 caspase-1,将前体 pro-IL-1茁、pro-IL-18 切割成 IL-1茁 和IL-18,从而释放这些炎症因子,诱导细胞损伤5。在 Ang域诱导小鼠心脏重塑中,NLRP3 炎症小体被激活6,7。NLRP3 炎症小体特定成分的基因剔除或药理抑制则减轻 Ang域诱导的心脏炎症和纤维化7。选择性 NLRP3 抑制剂 MCC950 可减弱压力负荷过重小鼠的心
16、肌肥厚、纤维化和炎症反应。因此,NLRP3 炎症小体激活介导的细胞焦亡被认为是治疗心脏重塑的潜在靶点。近年来,转录组测序技术的快速发展为探索肿瘤和非肿瘤性疾病分子机制提供了新的方向8。目前,已有越来越多的心脏疾病相关 RNA 测序和微阵列数据集被上传到美国国立医学图书馆的基因表达数据库(GEO)中,为心脏重塑标记基因的生物信息学研究提供了机会。然而,与癌症研究相比,心脏疾病研究获取组织样本的机率和数量相对较小,这极大地限制了心脏重塑的生物信息学研究9。目前心脏重塑的生物信息学研究相对较少,仅限于动物疾病模型研究。心脏重塑中焦亡相关基因的生物信息学研究尚未见报道。为此,本研究利用美国国立医学图书
17、馆的基因表达数据库(GEO)作生物信息学分析,鉴定压力负荷过重型心脏重塑中的细胞焦亡相关核心基因,并预测针对核心基因的潜在药物,为探索心脏重塑的发病机制和潜在治疗靶点提供理论依据。1材料与方法1.1 GEO 差异性表达基因获取 使用关键词“heartAND(remodeling OR hypertrophy OR fibrosis)ANDpressure overload”搜索 NCBI 中的 GEO 数据库,从GEO 数据库下载基因表达数据集 GSE24489 和GSE99459。GSE24489 基于 GPL1261 平台进行处理,包含 3 只对照组小鼠和 4 只主动脉缩窄性心脏重塑组小鼠
18、的心脏样本。使用 R 的 limma 软件包对数据进行归一化。1.2 差异表达基因分析 使用在线网络工具 GEO2R(https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/)鉴定GSE24489中对照组小鼠和心脏重塑组小鼠之间的差异表达基 因(DEGs)。在 GEO2R 中 使 用 Benjamini 和Hochberg 法来调整值,以减少假阳性。然后,根据以下纳入标准获得两组间的 DEGs,即约0.05和讦Log2FC讦(以 2 为底的倍数变化对数值的绝对值)跃1。利用 TBtools 软件制作 DEGs 的火山图和热图。1.3 细胞焦亡相关 DEGs 的鉴定 细胞焦亡
19、相关基因从 GeneCards 数据库(https:/www.genecards.org/)下载。然后,将细胞焦亡相关基因与 GSE24489 中的DEGs 进行交联,以获得焦亡相关 DEGs。利用TBtools 软件制作焦亡相关 DEGs 的火山图和热图。1.4 细胞焦亡相关 DEGs 的功能富集分析 在线生物工具 Metascape(https:/metascape.org/gp/index.html#/main/step1)用于对 GSE24489 中的焦亡相关 DEGs进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)途径富集分析。GO 分析包括生物过程(BP)、细胞成分(C
20、C)和分子功能(MF)3 种类别。约0.05 被认为差异有统计学意义。使用在线生物信息学分析平台 SangerBox 绘制焦亡相关 DEGs 的 GO和 KEGG 途径富集分析气泡图。1.5 蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的构建及核心基因的筛选利用在线 STRING 数据库(http:/stringdb.org/)构建了 PPI 网络,然后使用 Cytoscapev3.8.2 软件进行可视化。Cytoscape 软件的 Cytohubba插件用于筛选该 PPI 网络中顶级排序的前 1015 个13生物信息学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journ
21、al of Medical InformationMar.2024注:Up:上调表达基因;Down:下调表达基因;No-changed:无显著表达差异基因图1 GSE24489中DEGs火山图关键基因,作为心脏重塑核心基因。1.6 药物-靶基因相互作用分析 将上述鉴定的细胞焦亡相关核心基因导入药物-基因互作数据库(DGIdb),查找可能靶向这些核心基因的潜在药物。那些被预测到可与心脏重塑核心基因产生已知的相互作用类型的药物被视为可用于治疗心脏重塑的潜在药物。随后,潜在药物和相应靶基因之间的相互作用通过 Cytoscape 软件进行可视化。2结果2.1 GSE24489 中细胞焦亡相关 DEGs
22、 的表达特征数据集 GSE24489 包含对照组小鼠和心脏重塑组小鼠的差异表达基因数据。使用在线 GEO2R 工具鉴定两组的 DEGs,共鉴定出 1767 个 DEGs(1185 个上调,582 个下调)。使用生物信息学分析工具 TBtools绘制火山图(图 1)以可视化 DEGs。随后,从GeneCards 数据库下载 372 个细胞焦亡相关基因,与GSE24489 中的 DEGs 作交联分析,以获得焦亡相关DEGs。最终,共鉴定出 45 个焦亡相关 DEGs(29 个上调,16 个下调)(图 2A)。使用 TBtools 生成热图,揭示45 个焦亡相关 DEGs 的聚类关系(图 2B)。注
23、:A:韦恩图显示 GSE24489 中 DEGs 与 GeneCards 数据库中细胞焦亡相关基因的交联;B:45 个焦亡相关 DEGs 的热图图2 GSE24489中细胞焦亡相关DEGs的鉴定AB14生物信息学第 37 卷第 5 期医学信息Vol.37 No.52024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.2 焦亡相关 DEGs 的功能富集分析 使用 GO 和KEGG 通路富集分析推断 45 个焦亡相关 DEGs 的功能。结果见图 3。GO 分析共获得 416 个条目。其中,BP 有 383 条,CC 有 21 条,MF 共有 12 条。
24、各类GO 分析均选取差异最显著的 10 个功能进行排序分析,BP 类主要富集在防御反应的调节、蛋白裂解的调节、发育性生长的调节、细胞因子产生的正向调节、炎症反应等;MF 类主要富集在蛋白激酶结合、锌离子结合、支架蛋白结合、泛素蛋白连接酶结合等;CC 类主要富集在轴突、聚合物细胞骨架纤维、谷氨酸能突触、远端轴突等。KEGG 通路富集分析显示,焦亡相关 DEGs 主要富集于阿尔茨海默病、癌症通路、丙型肝炎、神经退行性病、PI3K-Akt 信号途径等 29 个信号通路。2.3 PPI 网络及核心基因的鉴定 将上述 45 个焦亡相关的 DEGs 引入 String 数据库,以构建置信度得分逸0.4 的
25、 PPI 网络。除去 14 个单独的 DEGs 外,其余31个焦亡相关 DEGs 最终组成一个具有 31 个节点和 68 条边的 PPI 网络(图 4A)。随后,使用 Cytoscape软件对 PPI 网络进行可视化。基于最大集团中心性(maximal clique centrality,MCC)等算法,使用Cytoscape 软件的 cytoHubba 插件筛选出排名前 7 位的基因(TLR3、PTGS2、CASP1、CASP8、GSK3茁、VEGFA、MKI67)作为心脏重塑核心基因(图 4B)。2.4 药物-基因相互作用分析 为了探讨可能的治疗方法,使用 DGIdb 数据库预测了靶向上述
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