生物碱类药物的分析.ppt
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1、生物碱类药物的分析,第一节概述,一、生物碱(Alkaloids)生物碱是生物体内含氮有机化合物的总称,典型药物的结构,二、生物碱类药物的通性,1.碱性季铵碱脂肪胺、脂环胺芳胺、N芳杂环酰胺小檗碱麻黄碱、阿托品罂粟碱咖啡因吗啡具酸碱两性,2.溶解性游离生物碱不溶或难溶于水,能溶或易溶于有机溶剂,在稀酸中成盐而溶解生物碱盐类易溶于水,不溶于有机溶剂,3.旋光性一般多为左旋体有效。,第二节鉴别试验,一、特征鉴别反应(一)双缩脲反应侧链具有氨基醇结构,(二)Vitali反应托烷生物碱,(三)绿奎宁反应硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,(四)Marquis反应吗啡生物碱,(五)Frohde反应吗啡生物碱,(六)官能
2、团反应吲哚生物碱,1.利血平+新制香草醛玫瑰红色,2.,(七)紫脲酸胺反应黄嘌啉类生物碱,(八)还原反应吗啡与磷酸可待因的区分反应,二、一般鉴别反应,(一)熔点测定法(二)沉淀反应,常用的生物碱沉淀试剂为:1.重金属盐类,如K2HgI4、KBiI4、I2KI、二氯化汞等;2.大分子酸类,如磷钼酸、硅钨酸等。,(三)显色反应常用的显色试剂:浓硫酸、浓硝酸、钼硫酸、钒硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸等,(四)UV(五)IR,(六)色谱法1.HPLC2.TLC,硅胶为吸附剂:游离生物碱能顺利迁移,生物碱盐类吸附太牢,造成严重拖尾。解决方法:(1)在展开剂中加少量的碱性试剂,如氨、二乙胺、有机脂烃胺类;(2)硅
3、胶板用碱处理,第三节特殊杂质检查,特殊杂质检查主要根据药物与杂质的理化性质差异来进行。,利用药物和杂质在颜色、溶解行为、旋光性质、对光吸收选择性等物理性质上的差异,检查杂质是否符合限量规定,一、物理法,利用药物与杂质在挥发性、臭味等方面的差异进行检查。,(一)臭味及挥发性的差异,ChP(2000)麻醉乙醚中异臭的检查取本品10ml,置瓷蒸发皿中,使自然挥发,挥散完毕后,不得有异臭。,(二)颜色的差异,ChP(2000)盐酸阿扑吗啡检查分解产物取本品0.10g,加无水氧化物的乙醚5ml,振摇后,乙醚液只许显极淡的红色。,(三)溶解行为的差异,利用药物与杂质在溶解性方面的差异进行检查。如葡萄糖中糊
4、精的检查。,(四)旋光性质的差异,ChP(2000)硫酸阿托品检查莨菪碱取本品,按干燥品计算,加水制成每1ml中含50mg的溶液,依法测定(附录E),旋光度不得过0.40。,(五)对光吸收性质的差异分光光度法,利用药物与杂质在紫外吸收光谱方面的差异进行检查。,1.紫外分光光度法,例1.中国药典(2000年版)规定肾上腺素中检查肾上腺素酮的方法为:取本品,加盐酸溶液(92000)制成每1ml中含2.0mg的溶液,于310nm波长处测定,吸收度不得超过0.05,已知肾上腺素酮在310nm波长处的为453,肾上腺素在该波长处无吸收。请计算肾上腺素酮的限量应为(D)A.0.1B.0.5C.0.04D.
5、0.06%E.0.0002,2.IR,用于药物中无效或低效晶型的检查。利用药物与杂质有特征峰差异进行检查。如甲苯咪唑中A晶型的检查、无味氯霉素混悬剂中A晶型的检查。,X射线粉末衍射法,3.原子吸收分光光度法,主要用于金属元素的检查,具有灵敏度高、选择性好等优点。如肝素钠中钾盐的检查。,(六)吸附或分配性质的差异色谱法,1.TLC,(1)杂质对照品法,(2)高低浓度对比法,(3)参比杂质对照品法选用可能存在的某种物质作为杂质对照品。,(4)选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为杂质对照品。,2纸色谱,用于极性较大药物中杂质的检查或放射性药物注射液(或溶液)中放射化学杂质的检查。如地高辛中洋地黄
6、毒苷的检查。,缺点:展开时间长,斑点扩散,不能用强酸等腐蚀性显色剂,3HPLC,(1)内标法加校正因子测定供试品中某个杂质的含量,准确测定杂质含量,方法,内标物+杂质对照品对照溶液,进样,测定,计算校正因子,供试品+内标供试品溶液,进样,测定杂质和内标峰面积或峰高,计算杂质含量,(2)外标法测定供试品中某个杂质的含量,供试品供试品溶液,杂质对照品对照品溶液进样,测定,计算杂质的含量,缺点:不易准确控制进样量,宜用定量环进样,(3)加校正因子的主成分自身对照法,方法,待测成分对照品+杂质对照品溶液,进样,记录色谱图,计算杂质的校正因子,分别进样,供试品溶液的记录时间除另有规定外,应为主成分保留时
7、间的若干倍,测量供试品溶液色谱图上各杂质的峰面积,分别乘以相应的校正因子后与对照溶液主成分的峰面积比较,依法计算各杂质含量。,(4)不加校正因子的主成分自身对照法,无杂质对照品,且杂质峰面积与主成分峰面积相差悬殊时应用。,方法,分别进样,测定供试品溶液中各杂质峰面积及其总和,与对照溶液主成分峰面积比较,控制供试品中杂质的量。,缺点:检测波长处,各杂质和药物的吸收强度可能有差异,准确度差,优点:不需杂质对照品,可同时控制各个杂质及其总量限度,(5)面积归一化法,取一定量供试品溶液进样,测定各杂质及药物的峰面积,计算各杂质峰面积及其总和占总峰面积的百分率,不能超过限量。注意溶剂峰不应计算在总峰面积
8、内。,优点:不需杂质对照品,简便易行。,缺点:检测波长处,各杂质和药物的吸收强度可能有差异,控制杂质峰面积百分率不一定就是杂质限量,准确度差。,4GC用于药物中挥发性杂质的检查。如药物中有机溶剂残留量测定。检查方法同HPLC。,二、化学法,利用药物与杂质在化学性质上的差异进行检查。如阿司匹林中水杨酸的检查。,98:77乙醇中检查杂醇油是利用(C)A.颜色的差异B.旋光的差异C.臭味及挥发性的差异D.对光选择吸收的差异E.溶解行为的差异,例.药物中特殊杂质的检查方法有(ABCDE)A沉淀法与颜色法B滴定法C旋光法D分光光度法E色谱法,例.HPLC检查药物中杂质的具体方法有(ABCDE)A峰面积归
9、一化法B主成分自身对照法C内标法D外标法E内标法加校正因,例.最常用于药物中特殊杂质检查的方法是(A)A.TLCB.IRC.UVD.MSE.NMR,例.红外分光光度法在杂质检查中主要用于(A)A.药物中无效或低效晶型的检查B.杂质特征峰的确定C.杂质相关峰的确定D.杂质官能团的确定E.药物和杂质的鉴别,一、非水溶液滴定法(非水碱量法)原料药(一)原理水溶液中滴定突跃不明显,在非水介质中,碱性增强,使滴定顺利进行,第四节含量测定,1.溶剂酸性溶剂:冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐惰性溶剂:苯、氯仿、四氯化碳能影响溶质的解离情况和能影响酸碱强度很大的溶剂:硝基甲烷、丙酮、二氧六环,2.滴定剂:高氯酸的冰
10、醋酸溶液或高氯酸的二氧六环溶液,3.指示终点的方法电位法:玻璃甘汞电极系统指示剂法:结晶紫、喹哪啶红等,有机碱及其盐类及有机酸碱金属盐类,8pKb10冰醋酸作溶剂10pKb12冰醋酸+醋酐pKb12醋酐,(二)适用范围,一般采用半微量法。中国药典(2000年版)的测定方法为:取经适当方法干燥的供试品适量约消耗高氯酸滴定液(0.1mol/L)8ml,加冰醋酸1030ml使溶解。若供试品为氢卤酸盐,应再加5醋酸汞的冰醋酸溶液35m1,加各药品项下规定的指示液12滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定结果用空白试验校正。,(三)一般测定方法,取本品约0.15g,精密称定,加醋酐冰醋酸(
11、51)的混合液25ml,微热使溶解,放冷,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mo1/L)滴定,至溶液显黄色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于19.42mg的C8H10N4O2。,咖啡因ChP(2000),(四)生物碱盐类的滴定,置换滴定:,无机酸在冰醋酸中的酸性次序为:,高氯酸氢溴酸盐酸硫酸硝酸其它弱酸(磷酸、有机酸),由于有机酸系弱酸,被高氯酸置换出的HA,对滴定无干扰,能准确滴定。,1.有机酸盐的测定,取本品约60mg,精密称定,加冰醋酸20ml溶解后,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.05mo1/L)滴定,至溶液显蓝绿色,并将滴定
12、的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.05mol/L)相当于22.07mg的C19H23N3O2C4H4O4。,马来酸麦角新碱ChP(2000),若被置换出的有机酸不溶于冰醋酸,应先将样品碱化,有机溶剂提取游离碱后,再非水碱量法测定。,一般均预先在溶液中加入Hg(Ac)2的冰醋酸溶液,以消除氢卤酸对滴定的干扰。,理论量13倍,2.氢卤酸盐的测定,取本品约0.15g,精密称定,加冰醋酸10ml,加热溶解后,加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mo1/L)滴定至溶液显翠绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于20.17mg
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