详解仿制药研发具体作业流程.doc
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1、详解仿制药研发详细流程 目录一、综述2二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药研发详细环节:5(一)产品信息调研5(二)前期准备(约一种月完毕):51、参比制剂采购52、原料采购53、色谱柱及对照品采购54、辅料采购:65、包材采购:6(三)处方工艺研究61、原辅料及参比制剂检查62、处方工艺摸索63、初步验证工艺84、中试生产及工艺验证8(四)质量研究91、质量研究项目选取及办法初步拟定92、质量原则办法学验证103、质量对比研究124、质量原则制定14(五)稳定性研究(中试产品)14(六)药理毒理研究16(七)申报资料撰写、整顿16(八)申报临床及申报现场核查17(九)临床研究17(十)申报生产
2、17一、综述依照药物注册管理办法附件二规定,仿制药即是已有国家药物原则原料药或者制剂,该类药物国内已批准生产或上市销售,通过国内外广泛使用,其安全性、有效性已经得到较充分证明。如今新法规对仿制药提出了新规定,重要是如下几点:1、规范对被仿制药物选取原则,即参比制剂选取问题。2、增长批准前生产现场检查。3、按照CTD格式规定提供申报资料,使申报规范,统一。4、强调了对比研究,是判断两者质量与否一致重要办法之一。5、强化了工艺验证,目是保证大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定产品。6、提出了晶型规定,晶型不同,溶解度和稳定性不同。分析上述新规定和参照指引原则,从而得出结论:仿制药研发目是
3、做到规模化生产,强调本地化,以实现“代替性”。规定是做到“同”。办法为对比研究。1.安全性“同”:对于安全性,口服固体制剂控制重要为关于物质,而液体制剂除控制关于物质外,还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响物质进行控制。因而,必要要将防腐剂含量测定定入质量原则。研究内容:静态上应涉及杂质谱对比,单个杂质对比,杂质总量对比。动态上对比为影响因素实验、加速实验对比,即稳定性对比研究。2.有效性“同”:对于口服固体制剂,口服混悬剂(涉及干混悬剂),溶出曲线是重要控制指标1;对于口服溶液剂,防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂选用非常重要,控制点为口感、渗入压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻
4、喷雾剂),粒度分布、渗入压及黏度是重要控制指标。研究内容:分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗入压及黏度对比。3.晶型:晶型不同,药物溶解度及稳定性有也许不相似,从而导致生物运用度不尽相似。而某个药物晶型,文献资料很少;制剂中原料晶型测定有一定难度;在做成制剂过程中,又不能保证晶型不产生变化。但是,鉴于仿制药研究特点,溶解度方面可通过溶出曲线对比来阐明;稳定性方面可通过影响因素实验和加速实验对比来阐明。二、仿制药研发项目汇总(从立项到申报,时间为1012个月)项目项目内容所需时间(一)产品信息调研质量原则、工艺处方等一周(二)前期准备1、参比制剂采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料
5、采购5、包材采购(可放置中试之前)一种月(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂检查2、处方工艺摸索2.1辅料相容性实验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检查3.3拟定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证一周两个月半个月半个月(四)质量研究1、质量研究项目选取及办法初步拟定2、质量原则办法学验证2.1质量原则初步验证(在中试之前)2.2系统办法学验证(中试产品)3、质量对比研究4、质量原则制定一周中试产品后一种月一种月(五)稳定性研究1、影响因素实验2、加速实验3、长期实验4、中间条件实验5、稳定性研究成果评价另:包材相容性实验半个月与加
6、速及长期同步6个月6个月(六)药理毒理研究1、药理毒理资料进行整顿归纳总结2、实验委托资料整顿时用中试产品(七)申报资料撰写、整顿1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床实验资料稳定性实验完毕后1个月内(八)申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局,准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查,抽样送检省药检所复检。一种月(九)临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂普通可免临床3、局部用制剂普通需做临床实验(十)申报生产临床实验完毕后,整顿资料,申报省局。一至两个月三、仿制药研发详细环节:(一) 产品信息调研(约一周完毕)与否有合法原料提供;临床资料、不良反映资料及产品阐明书
7、等有关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量原则(原研原则、国内首仿原则、药典原则);原研处方构成及工艺研究资料;药物稳定性资料;专利状况;生产注册状况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数状况);参比制剂来源等。(二) 前期准备(约一种月完毕):1、参比制剂采购1)首选已进口或本地化生产原研产品;2)如果无法获得原研产品,可以采用质量优良在发达国家上市药物,如在ICH成员国上市同品种,即美国、欧盟或日本等国同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中华人民共和国,可采用进口品。3)如果无法获得符合上述规定对照品,则应在充分考虑立题合理性前提下,采用多家国内上市主流产品,进行进一步对比研究,所申报
8、产品质量应能达到其中最优产品质量。4)如果的确无法获得符合规定已上市对照品,在充分考虑立题合理性前提下,应按照新药研究技术规定进行相应研究。2、原料采购可选用几种厂家小样进行对比后,采购质量较好(需提供原料厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同及长期供货合同等证明性文献)。3、色谱柱及对照品采购在对原料质量原则、查询到制剂质量原则分析基本上,拟定原则草案。向原料供应厂家充分理解产品色谱条件后,再对色谱柱及对照品进行采购。涉及:色谱柱型号,规格,生产厂家;对照品种类(含异构体);对照品规格;对照品用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。4、辅料采购:依照国内辅料应用状况,对原研药处方构
9、成进行合理分析后拟定辅料采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同等证明性文献)。辅料选用原则:首选药用级;无药用级,口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级,考虑更换辅料。5、包材采购:在参比制剂购买后来,参照参比制剂包装材料,结合公司状况,拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同等证明性文献):包材种类(口服或注射级);包材规格(包装规格);包材药用原则(药典原则或是注册原则);采购量。此项工作可放缓。(三) 处方工艺研究1、原辅料及参比制剂检查(约一周完毕):拟定原辅料合法来源;参照药典原则或其她有关原则
10、对原、辅料进行检查;出具检查报告书。对参比制剂进行全面检测,检测项目应不但限于拟定制剂质量原则。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线测定,对PH值敏感药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗入压及PH值等。检查成果汇总。通过这一项目,可以基本理解制剂要达到基本性能。2、处方工艺摸索2.1 辅料相容性实验(1)口服固体制剂:通过前期信息调研中,得知原料性质比较稳定,对辅料及保存条件没有太多规定期:若能查到原研药处方构成,而拟定辅料种类与原研药一致状况下,可不做此实验;若在原研药处方基本上,增长辅料种类,只需做增长辅料相容性实验;若查不处处方构成,需做辅料相容性实验。详细做法:选若干
11、种辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳定性指引原则中影响因素实验办法,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)实验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、关于物质等,必要时,可用原料药和辅料分别做平行对照实验,以鉴别是原料药自身变化还是辅料影响。对原料性质完全不理解,或通过信息调研,得知原料性质不稳定,对辅料及保存条件有特殊规定期:虽然查到原研药处方构成,仍建议做一辅料相容性实验,由于原辅料生产厂家不同,稳定性也不同,杂质种类也也许有差别。在这种状况下做法可以相对简朴某些。例:通过查找原研药处方,所用辅料为:XXX XXX XXX,在此基本上,将原料
12、和所有辅料按一定常规用量混合,用原料及空白辅料做平行对照,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)实验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、关于物质等。(2)液体制剂:液体制剂可不进行此项实验。2.2 处方筛选(普通采用单因素实验办法,必要时候可采用正交法)通过上述辅料相容性实验,对主药稳定性有了基本结识。(1)固体口服制剂:先按照辅料常规用量和常规工艺,以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒可压性、流动性及药片硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格处方样品,进行溶出度曲线测定,与原研制剂进行比较,找出差距,调节辅料用量,使溶出曲线达到一致。
13、确认两个或三个最佳处方工艺,分别作出小样,和原研产品对比进行影响因素研究,研究项目依照辅料相容性实验成果来拟定,基本上选用主药敏感因素即可!不规定所有因素都做。初步拟定处方工艺。(2)液体制剂:依照参比制剂基本性能如黏度、口感、渗入压、PH值等来进行辅料用量选取。对于防腐剂用量,若可以在原研阐明书或质量原则中查询到用量,可直接参照原研药用量。若没有文献资料,需做一抑菌性实验,选用最低有效量。详细做法:一方面参照该防腐剂常规用量,然后设定三至四个浓度,可以用等比浓度。例如X常规用量为0.2%1.0%,可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行实验。实验操作和鉴定原则参照中华人民共
14、和国药典附录。选出一至两个基本性能合格处方样品,与原研进行影响因素实验,实验项目可恰当简化,如只进行高温60度这一条件即可,初步鉴定稳定性。初步拟定处方工艺。3、初步验证工艺3.1 三批小试用拟定处方工艺放大生产三批,样品规模片剂可为1000片/批,液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检查检查原则为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订本品质量原则草案,草案应不低于被仿原则。产品合格,拟定处方工艺;产品不合格,则重新进行处方工艺筛选。检测成果符合质量原则,并与参比制剂一致,出具检查报告单。3.3 拟定处方工艺在证明拟定处方工艺可行性后,拟定处方工艺。4、中试生产及工艺
15、验证依照公司条件及有关指引原则,拟定中试生产和工艺验证同步进行。因而,规定上一阶段工作必要夯实,检测成果必要精确无误。4.1 中试批量:依照法规规定和公司现状,拟定每批批量为:口服固体制剂投料量为10公斤左右,依照此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。法规规定:中试产品必要在GMP车间进行生产;所用设备应和将来大生产所用设备相似或原理及设备参数相似;批量为不少于后来大生产1/10。4.2 中试生产:用拟定工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。4.3 工艺验证:收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程数据资料,确立工艺能持续一致地生产出符合质量规定产品有科学根据证据。资料内容涉及:工
16、艺验证立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。(四) 质量研究在药物研发中,质量研究是重点。参照指引原则,现将质量研究提成四个某些:质量研究项目选取及办法初步拟定;质量原则办法学验证;质量对比研究;质量原则制定。1、质量研究项目选取及办法初步拟定可称为“质量原则草案初步建立”,此项工作应在辅料相容性实验之前完毕。1.1 遵循“就高不就低”原则。结合所查询产品质量原则(原研原则、ChP、EP、BP、USP、JP等,如何查询?)和药典对详细剂型规定,拟定出质量原则草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等,眼用制剂处方中加有防腐剂等,应对相应辅料进行定量研究。对于国
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