万古霉素专题知识讲座讲义.ppt

万古霉素专万古霉素专题知识讲座题知识讲座历史万古霉素首先被EC Kornfeld（礼来公司员工）从一个传教士采集的婆罗洲丛林深处的土壤中分离出来。产生万古霉素的细菌最终被命名为东方拟无枝酸菌。使用万古霉素的最初目的是治疗由耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的感染。最初，这种分离出来的化合物被简单的标记为05865，但是最后它有了一个通用的名称：Vancomycin（从单词 vanquished(征服)衍生而来）。很快，万古霉素的优点就表现了出来：尽管在含万古霉素的培养基上经过多代的传代培养，葡萄球菌仍然未显示出明显的抗药性。当时，越来越多的葡萄球菌对青霉素类抗生素产生了抗药性，这使万古霉素很快在1958年获得了FDA的许可。Eli Lily公司首先生产并销售万古霉素，商标是 Vancocin。2004年，礼来公司将Vancocin商标授权给美国的ViroPharma制药公司，英国的Flynn Pharma制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用。万古霉素的专利在80年代早期就已经过期，但是FDA没有允许上述三家制药公司中任何一家生产的万古霉素在美国销售。简要介绍万古霉素属于万古霉素类抗生素，结构如图 生物合成1:组成万古霉素的基团和结构域.万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素前体）非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。89这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物合成。临床应用万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针。根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：如治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。治疗对-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。静脉给药和口服给药治疗全身性感染时，万古霉素需要经过静脉给药，因为万古霉素不能通过肠道被吸收。作为一个具有亲水性的大分子，万古霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎，因为必须经过口服药物才能到达感染部位。在口服给药的情况下，排泄物中药物万古霉素的浓度在500 g/ml左右。通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也会被采用（非规范性治疗方法），用于各种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管管给药时容易发生血栓静脉炎。不良反应万古霉素常见的不良反应（在1%的病例中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或者血栓静脉炎。肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古霉素产生的副反应，这些副反应在50年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低（0.11%的病例中发生）。但这个结论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类抗生素合用。罕见的不良反应（0.1%的病例中发生）包括：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多形性红斑，红人综合症（见下文），二次感染，血小板下降，嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症，耳鸣，眩晕，耳毒性。红人综合症静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min）。这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）的发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可以减少发生的几率综述1、万古霉素（Vancomycin，INN）是一种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。但由于越来越多的抗万古霉素耐药性病菌的出现，其地位渐渐被利奈唑胺和达托霉素所取代。2、万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌。这种药物通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁 的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。3、万古霉素主要用在四个方面的感染治疗：首先是耐药菌感染的治疗；另外也用在难辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎的治疗。4、万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古霉素还经常用于安装心脏导管、静脉导管等装置时的预防感染。万古霉素可以单独用药，也可以联合用药。5、可抑制细菌细胞壁的合成，对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强，对难辨校状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。6、与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。主要用于心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。7、药品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于1小时。静滴过快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注；有严重耳毒性及肾毒性，故只宜短期用于抢救。由于以下几个原因，万古霉素从来没有成为治疗金黄色葡萄球菌感染的一线药物：万古霉素必须静脉注射给药，口服通常无法吸收。抗-内酰胺酶半合成青霉素类药物，如甲氧苯青霉素（以及其后继产品如乙氧萘(胺)青霉素，邻氯青霉素等）的快速发展，可以有效抑制对青霉素产生耐药性的细菌。早期的实验中所用的纯度不高的万古霉素具有很强的耳毒性及肾毒性。这些发现导致万古霉素被降级为抗感染的“最后一线药物”。最近的研究强调，万古霉素可以引发患者体内体内产生抗血小板抗体，引起严重的血小板减少症以及由皮下红斑，瘀斑和紫癜引起的出血。治疗药物监测万古霉素的疗效被认为是与时间相关联的，这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度的持续时间决定了它的抗菌效果。因此，血药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果有关联。所以大多数情况下精确的血药浓度监测并不需要。仅在下列情况下需要进行治疗药物监测：1.病人同时使用氨基糖苷类抗生素2.病人的药代动力学参数（可能）改变3.病人在治疗期间需要进行血液透析4.短期大剂量或长期使用万古霉素治疗5.病人有肾功能不全在这些情况下，需要测量血药最低浓度近年来学界改变了治疗时万古霉素血药浓度水平的标准。早期的学者认为治疗期间，万古霉素的血药峰浓度应该在30-40mg/L，最低浓度在5-10mg/L。最新的建议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20mg/L。毒性传统上认为，万古霉素具有很强的肾毒性及耳毒性。早期调查中发现一些听力及肾功能受损的病人血清中万古霉素的水平很高，随后一些医学参考文献刊登了这些调查报告。然而，自从70年代万古霉素被大量应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以后，临床上发现先前报告的严重的毒性并没有大范围出现。这被归结于现在使用的万古霉素中已经移除了早期的不纯净的成分，尽管未对这些不纯净的成分进行过毒性试验肾毒性随后，有学者对大量报告万古霉素相关的肾毒性病例进行了重新的调查。调查发现大部分病例同时使用了其他已知有肾毒性的药物，尤其是氨基糖苷类抗生素。其余的病例大多数有其他的干扰因素或者数据不完整，不能清楚的证明万古霉素与肾功能损害有一定的关系此外，万古霉素的血清浓度和肾毒性发生几率是否相关，目前仍没有一致的结论。有些研究指出在万古霉素血药谷浓度超过10 g/mL时，肾毒性的发生几率增加。但是其他的重复性试验并未能取得相同的结果。在治疗安全的范围内，万古霉素仍有引起肾毒性的报告。总之，万古霉素引起肾毒性的的几率被高估了耳毒性确定万古霉素引起的耳毒性症状的几率更加的困难，因为缺少有说服力的病例。普遍的观点是，万古霉素极少引起耳毒性症状。万古霉素血药浓度与耳毒性的相关性也是不确定的。有的病例在万古霉素血清浓度超过 80 g/mL时产生耳毒性症状，可是同样有在治疗安全范围的血清浓度下产生耳毒性病例的报告。因此，不能证明使用治疗药物检测的方法保持治疗安全范围的血药浓度可以防止耳毒性症状的发生。谢谢关注OfficeMake Presentation much more funWPS官方微博kingsoftwps