Rho激酶抑制剂在眼部疾病中的作用研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学 激酶抑制剂在眼部疾病中的作用研究进展王世荣党亚龙(.河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院眼科河南 洛阳 .河南省青光眼房水外引流调控国际联合实验室河南 三门峡 .河南科技大学附属三门峡市中心医院眼科河南 三门峡):/通信作者:党亚龙:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:激酶()是 家族的关键效应器蛋白通过/信号通路在多种细胞生物学过程中发挥关键作用包括细胞形态改变、细胞骨架重组、细胞运动以及细胞细胞和细胞基质相互作用等/信号通路的异常激活可介导多种疾病的发生、发展并与这些疾病的病理过程相关 抑制剂通过抑制/信号通路发挥神经保护、抗炎、抗肿瘤和抗纤维化等作用因此其在多种疾病中具有潜在治疗价值 抑制剂在眼部疾病(青光眼、角膜疾病和视网膜疾病等)治疗中展现出巨大潜力或可为这些疾病的治疗提供一种全新的策略和方法关键词:眼部疾病 激酶抑制剂/激酶信号通路 .:.:()/././.:/眼部疾病在全球范围内造成巨大的公共卫生负担严重影响数亿人的视力及生活质量 随着人口老龄化的进展和人们生活方式的改变眼部疾病患者数量逐年增加 近年来科研人员对眼部疾病的治疗方法进行了广泛探索其中 激酶()抑制剂因具有多重生物活性而备受关注 抑制剂通过抑制/信号通路调节多种生物学过程从而发挥治疗作用 抑制剂已经在眼部疾病尤其是青光眼、角膜疾病和玻璃体视网膜疾病等的治疗中展现出一定疗效 青光眼是一种以眼压升高和视神经损伤为特征的慢性眼部疾病降低眼压是青光眼治疗的主要手段之一研究表明 抑制剂能够直接作用于小梁网医学综述 年 月第 卷第 期 从而有效降低眼压 目前已有几种 抑制剂被批准用于青光眼降眼压的治疗中 在临床前研究中 抑制剂还有保护视神经和抑制滤过泡瘢痕形成的作用 此外 抑制剂也为角膜疾病和玻璃体视网膜疾病等眼部疾病的治疗提供了新的思路和方法 为了更好地了解 抑制剂在眼部疾病中的作用和潜在治疗价值现就 抑制剂及其在眼部疾病中的相关研究进展予以综述/信号通路及 抑制剂 蛋白是小 蛋白家族主要包括(、和)、和 它们作为分子开关在鸟苷三磷酸()结合的活性构象和鸟苷二磷酸结合的非活性构象之间循环这一循环过程主要受到鸟嘌呤核苷酸交换因子、酶激活蛋白和鸟苷二磷酸解离抑制因子的调节 是 家族最重要的效应器之一是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 目前已知的 分为 和 两种亚型 被 结合的 磷酸化并激活 或 作用于下游效应分子如肌球蛋白轻链、型肌球蛋白轻链磷酸酶复合物、激酶、激酶 增强磷酸酶抑制剂、钙调蛋白和埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白进而调节肌动蛋白细胞骨架动力学、肌动/球蛋白收缩、细胞黏附、细胞运动、增殖和细胞分化等 然而异常激活的/信号通路可导致多种疾病的发生发展为了解决这一问题研究人员开发了 抑制剂旨在抑制该通路的活性见图 这些抑制剂在多种疾病的治疗中展现出巨大潜力 抑制剂与眼部疾病.抑制剂与青光眼 青光眼是一种进行性的视神经病变是导致不可逆失明的主要原因眼压升高是青光眼发生发展的主要危险因素流行病学研究表明眼压每增加(.)开角型青光眼的发生风险增加 开角型青光眼患者高眼压的病理生理学改变主要发生在小梁网流出通路中这与小梁网收缩张力和刚度的增加、细胞外基质沉积的变化以及 管内壁渗透性的变化密切相关、和 在人眼小梁网、睫状肌和视神经乳头中表达青光眼患者视神经乳头中 水平明显高于同年龄段正常眼/信号通路已被证明通过改变细胞收缩、肌动/球蛋白组装、细胞黏附和细胞外基质合成等减少通过小梁网的房水流出因此抑制 可改善小梁网房水流出进而降低眼压 目前已批准上市的用于降低眼压的 抑制剂有 种:和 的期临床试验显示 能降低原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼和高眼压症患者的眼压然而在继发性青光眼亚型中对剥脱性、葡萄膜炎性和类固醇诱导的青光眼有效 注:为 激酶 为鸟苷三磷酸 为鸟苷二磷酸 为 酶激活蛋白 为鸟苷二磷酸解离抑制因子 为肌球蛋白轻链 为 型肌球蛋白轻链磷酸酶复合物 为 激酶 为激酶 增强磷酸酶抑制剂 为钙调蛋白 为埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白图 /信号通路的作用模式图医学综述 年 月第 卷第 期 对新生血管性青光眼无效但该项研究中新生血管性青光眼患者的亚组样本量很小()有可能不足以检测到显著的治疗差异因此有待进一步研究 的期临床试验显示在基线眼压最大值 的患者中 不符合噻吗洛尔的非劣效性标准但在基线眼压最大值 的患者中 符合噻吗洛尔的非劣效性标准表明 的降眼压效果可能与患者基线眼压有关 近年一项期临床试验比较了 与 在原发性开角型青光眼或高眼压患者中的安全性和有效性结果显示治疗 周后.的降眼压效果优于.且具有良好的耐受性和安全性 但 抑制剂点眼后会引起结膜充血因此可能更适合作为青光眼的辅助治疗药物青光眼组织学改变的特征为视网膜神经节细胞()轴突丢失和相应的 死亡 因此青光眼的治疗需要兼顾降低眼压和保护视神经两个方面 除了降低眼压以防止视功能进一步恶化外保护视神经同样重要 有研究显示 和 可通过增强肿瘤坏死因子诱导的视神经变性的自噬改善轴突变性证实 抑制剂在青光眼治疗中有保护视神经的潜在作用 此外 与一氧化氮的衍生物(.)也表现出对 的保护活性且与等摩尔剂量的 相比(.)的疗效更为优越 抑制剂在青光眼滤过手术后有抑制瘢痕形成的作用 有研究显示 能够通过调整 平滑肌肌动蛋白和波形蛋白的表达抑制小鼠在滤过手术后瘢痕形成 滤过泡针刺手术是一种用于修复异常滤过泡的手术方法其通过机械剥离粘连重建失效的滤过泡 等评估针刺治疗小梁切除术后患者使用 抑制剂()预防术后瘢痕形成的疗效和安全性目前相关结果尚未报道.抑制剂与角膜疾病角膜疾病不仅会导致视力下降还可能引起疼痛、眼部感染甚至失明 由于角膜疾病的多样性其治疗难度较大临床上常需要多种方法联合治疗 近年认为 抑制剂对某些角膜疾病 内皮角膜营养不良症()、急性角膜内皮损伤、圆锥角膜和神经营养性角膜溃疡等有潜在的应用价值.抑制剂与 是一种非炎症性的常染色体显性遗传或散发的角膜疾病其特征是双侧角膜内皮细胞出现缓慢进展、通常不对称的退化以及角膜滴状赘疣的沉积 随着病情发展角膜内皮细胞大量丢失导致角膜内皮失代偿进而引起角膜基质层和上皮层水肿、瘢痕形成如果不及时治疗可能会导致失明 早期 患者通常无症状不需要任何药物或手术干预 随着 进展患者出现视力下降、光晕和眩光等症状需要进行药物保守治疗而晚期 患者通常需要进行手术干预 近年临床试验显示 抑制剂在 治疗中表现出积极作用其通过促进角膜内皮细胞分裂、减缓细胞凋亡、增加细胞黏附力等机制加速角膜内皮细胞再生对治疗 可能有益 对于有症状的 患者使用 抑制剂(每日 次)能够显著减轻角膜水肿并提高视力此外 抑制剂也可作为角膜手术后的辅助治疗进一步改善患者的预后 在一项研究中 例早期 患者在接受角膜冷冻切除受损的角膜内皮细胞后立即接受 抑制剂滴眼液 点眼结果显示其最佳矫正视力和中央角膜厚度均较术前改善并得以维持 总之以上研究为 抑制剂在 治疗中的应用提供了有利证据并进一步支持了其在未来临床实践中的潜在应用 但上述研究结果还需要更多临床数据和长期随访研究的证实以更好地评估 抑制剂在 治疗中的确切效果和安全性.抑制剂与急性角膜内皮损伤急性角膜内皮损伤是 抑制剂给药的另一个可能适应证特别是手术引发的损伤 对于角膜内皮细胞密度低但需行白内障手术的患者术后应用 抑制剂 有助于维持角膜内皮功能的完整性减少角膜内皮细胞的丢失 对于后弹力层剥离内皮移植术后移植片失败和穿透性角膜移植术失败后出现局灶性角膜水肿的患者如果保守治疗不能缓解症状局部使用 也是一种有效的治疗选择能够改善视力并减少对内皮移植的需求 这些初步的临床研究结果提示 抑制剂在手术引起的急性角膜内皮损伤治疗中具有广阔的应用前景医学综述 年 月第 卷第 期 .抑制剂与圆锥角膜和神经营养性角膜溃疡除在上述角膜疾病中发挥作用外抑制剂还在圆锥角膜和神经营养性角膜溃疡的治疗中显示出应用潜力 能有效消除圆锥角膜患者的急性角膜水肿这为圆锥角膜的治疗提供了新的可能性 此外在神经营养性角膜溃疡的治疗中 成功治愈了对传统疗法无反应的患者提示 抑制剂在神经营养性角膜溃疡等罕见且棘手的眼部疾病治疗中具有潜在价值.抑制剂与玻璃体视网膜疾病玻璃体视网膜疾病常存在玻璃体和视网膜结构和功能的严重损害影响患者的视力和生活质量 玻璃体视网膜疾病的病因较复杂病变程度较严重发病机制涉及多个方面如炎症、血管病变、遗传因素因此治疗难度相对较大 随着医学技术的不断进步玻璃体视网膜疾病的治疗方法也在不断改进和完善 抑制剂作为一种具有广泛应用前景的药物为某些玻璃体视网膜疾病的治疗提供了新的思路和可能性.抑制剂与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一也是导致视力下降甚至致盲的重要原因按照严重程度可将其分为非增殖期糖尿病视网膜病变和增殖期糖尿病视网膜病变两大类 研究表明/信号通路在糖尿病视网膜病变的发生发展中发挥重要作用:在非增殖期高血糖可激活/磷酸化肌球蛋白轻链信号转导并最终导致视网膜血管内皮细胞损伤在增殖期/信号通路参与血管内皮生长因子诱导的新生血管生成和纤维增殖膜的收缩 因此 抑制剂可通过抑制/信号通路改善微血管损伤、对抗新生血管形成并抑制增殖膜收缩在糖尿病视网膜病变非增殖期及增殖期均有潜在治疗作用 糖尿病视网膜病变的药物玻璃体腔注射频率取决于病情的严重程度和个体差异 一般来说对于轻度糖尿病视网膜病变患者通常玻璃体腔注射频率较低而对于病情较严重的患者为了更好地控制病情并预防并发症发生患者需要接受更频繁的玻璃体腔注射治疗以确保药物在玻璃体腔中保持足够浓度以有效控制病情 为此一些研究正在探索长效药物的开发以减少注射频率以及相关风险 例如 等的研究发现单次注射(一种长效 抑制剂)可以在 型糖尿病老年大鼠模型玻璃体腔内缓慢释放至少 周这种长效药物有望降低患者的给药频率、提高治疗便利性和治疗依从性 此外 的慢性 抑制作用还有助于恢复视网膜色素上皮()细胞的形态和分布有利于视网膜毛细血管扩张并减少糖尿病视网膜的缺氧和内屏障渗漏这为开发更长效、更安全的治疗方法提供了有价值的线索糖尿病黄斑水肿的发病机制复杂可发生于糖尿病视网膜病变的任何阶段是糖尿病视网膜病变引起视力下降的最主要原因 虽然玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子是目前糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法但对于抗血管内皮生长因子治疗无效的糖尿病黄斑水肿仍缺乏标准治疗方法因此需要开发新的疗法而/信号通路则是一个潜在的治疗靶点 有研究显示单次玻璃体腔注射 抑制剂法舒地尔在糖尿病黄斑水肿的治疗中未能展现出明显益处其可能与药物的半衰期、给药次数等因素有关 因此未来需要研究最佳给药途径、最佳剂量以及患者选择并探索其他 抑制剂以及联合疗法.抑制剂与年龄相关性黄斑变性()是一种与年龄相关的视网膜疾病主要影响黄斑区域 分为干性和湿性两型其中湿性 的特点是脉络膜新生血管生成和渗漏脉络膜新生血管可能导致视网膜下纤维化从而严重影响患者的视力 研究发现 抑制剂在 治疗中具有潜在益处 对老年小鼠的研究显示 抑制剂可以介导巨噬细胞极化从而减少脉络膜新生血管生成另一项对小鼠脉络膜新生血管模型的研究表明 抑制剂 可以有效减少纤维化和新生血管生成并减轻炎症 以上研究仅为动物模型实验研究尚未经过临床试验的验证 目前还没有治愈 的方法但上述研究结果为未来 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗手段.抑制剂与增生性玻璃体视网膜病变()和视网膜色素变性()是孔源性视网膜脱离的常见并发症和手术失败的常见原因也可医学综述 年 月第 卷第 期 发生于视网膜血管性疾病和眼外伤 细胞的上皮间充质转化()是 的关键病理过程 当 细胞受到内源性或外源性因素的破坏细胞间接触丧失会启动 细胞的 和增殖该过程涉及多种信号通路的联合作用其中转化生长因子 和 信号通路起关键作用 近年研究发现 抑制剂联合转化生长因子 受体抑制剂治疗对 有潜在的治疗效果这种联合治疗能够抑制和逆转 过程帮助 细胞恢复正常的增殖和连接状态并维持其上皮样形态和功能 可见抑制剂与转化生长因子 受体抑制剂的联合治疗有望成为有前景的 治疗新策略 是一种遗传性视网膜疾病以进行性光感受器细胞萎缩及色素上皮细胞萎缩为特征可导致夜盲症和视野缩小 这种疾病的进展通常是不可逆的给患者带来极大的视觉障碍和生活困扰 大鼠模型研究证明 玻璃体腔注射对光感受器有保护作用 然而 抑制剂在 患者中的作用仍需要进一步研究和验证.抑制剂与其他眼部疾病 抑制剂可能对其他眼部疾病如眼部肿瘤、白内障及前部缺血性视神经病变()也发挥一定作用.抑制剂与眼部肿瘤基于 抑制剂对眼部肿瘤的研究相对较少但已有研究表明 抑制剂可能对葡萄膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤有一定作用 葡萄膜黑色素瘤是最常见的眼内恶性肿瘤预后较差近 的患者可发生转移因此靶向原发性葡萄膜黑色素瘤并防止其转移至关重要 有研究认为将增强抗原呈递细胞的吞噬活性与免疫原性细胞死亡结合可触发有效的抗肿瘤免疫 抑制剂可增加癌症细胞的吞噬作用并通过增强树突状细胞对 细胞的激发诱导抗肿瘤免疫从而抑制肿瘤生长 有研究发现荧光内镜引导的光动力疗法结合 抑制剂以及程序性细胞死亡受体/程序性细胞死亡配体 抑制剂的三联疗法可以引发全身抗肿瘤免疫对抗眼内黑色素瘤及其转移 视网膜母细胞瘤是一种致命的小儿眼癌 实验证明 活性的改变可以影响 细胞(一种视网膜母细胞瘤细胞)的黏附和侵袭能力 因此抑制 的活性可能是治疗视网膜母细胞瘤的潜在方法.抑制剂与白内障关于 抑制剂对白内障的影响还需要进一步研究 转化生长因子 能够通过/心肌素相关转录因子信号诱导细胞骨架重组从而影响晶状体上皮细胞的 过程这一过程与眼部纤维化病变(如前囊下白内障和后囊混浊)的形成有关 研究显示 能够通过抑制 防止转化生长因子诱导的 发生 另外在/细胞(一种永生化人晶状体上皮细胞)中 能够抑制转化生长因子 诱导的 过程并抑制/细胞的增殖和迁移 然而近年有报道指出部分长期使用 治疗青光眼病例出现了前囊下白内障 因此未来仍需进行更多研究以评估 抑制剂对白内障的潜在影响.抑制剂与 抑制剂不仅在青光眼的视神经保护方面发挥作用对 也有积极影响 抑制剂 玻璃体腔注射可以有效发挥神经保护作用减轻 急性期视盘水肿在慢性期其还有助于保留神经节细胞复合体的厚度 另外在 发生后立即行(新型 抑制剂)玻璃体腔注射可以显著保留视觉功能并防止 死亡表明 能够保持血视网膜屏障的完整性降低视网膜中的氧化应激水平并减轻视神经炎症故认为 抑制剂可能为治疗 提供了一种全新思路 小 结近年来/信号通路在眼部疾病中的作用备受关注而 抑制剂为眼部疾病的治疗提供了一种新的有效手段 在眼部疾病中目前 抑制剂仅被正式批准用于青光眼的治疗 除了青光眼 抑制剂在其他眼部疾病中的应用仍需进一步探索和研究 随着 抑制剂研究的深入未来可能出现更多关于 抑制剂在眼部疾病中作用的研究以探索其在眼部疾病中的疗效和安全性 同时随着医学技术的不断发展未来将有更多的创新性治疗策略与 抑制剂的联合使用以为眼部疾病的治疗提供更多的可能性从而为患者提供更加安全有效的治疗选择医学综述 年 月第 卷第 期 参考文献 .:.():./:.:.:.():.():.:.():.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.():.:().:.:().():.():.():.():.():.().:.:.():.():.:.:.:.():.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.():./.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.:./.:.():.():.().:.().():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期