p53基因在肝癌发展过程中的研究进展 (1).pdf
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1、肿肿瘤瘤医医学学 基因在肝癌发展过程中的研究进展杨光蒋新卫(.南京医科大学姑苏学院江苏 苏州 .南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院肝胆外科江苏 苏州):/基金项目:苏州市肝胆外科临床医学中心项目()通信作者:蒋新卫:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:是一种重要的人类肿瘤抑制基因许多肿瘤伴有 基因突变 肝癌是常见的恶性肿瘤也是癌症死亡的重要原因 在肝脏癌变过程中许多癌基因被激活同时抑癌基因失活 基因失活在肝癌的发展过程中起重要作用但具体的作用机制目前尚未明确 可调控细胞周期和凋亡、参与细胞代谢和细胞自噬、促进肝癌侵袭及转移 因此深入研究 基因在肝癌中的作用机制可以为疾病的治疗提
2、供新思路关键词:肝癌细胞周期细胞凋亡细胞代谢侵袭及转移细胞自噬 ./:.:.:肝细胞癌是原发性肝癌最常见的组织学亚型其预后较差治疗选择有限 在肝癌生物学中是一种重要的肿瘤抑制蛋白也是防止恶性转化和恶性进展的主要屏障 研究显示超过 的人类肿瘤和 的肝细胞癌存在 基因突变表明 在肝癌的发生中发挥重要作用 但也有研究表明小鼠肝细胞中的 基因激活可导致肿瘤的发生 激活可导致肝细胞丢失、趋化因子和体液因子表达上调以及肝祖细胞群扩大祖细胞高度增殖、染色体不稳定并最终发生转化 基因及蛋白在肝癌中的作用复杂因此阐明 与肝癌的关系非常重要 参与细胞周期阻滞和凋亡、细胞代谢、肝癌侵袭和转移以及细胞自噬等不仅在肝癌
3、的起始阶段发挥作用还参与肝癌的各个方面深入研究相关作用机制可以为肝癌的创新治疗及靶向药物的研发提供理论依据现就 基因在肝癌发展过程中的研究进展予以综述 基因概述 是一种重要的人类肿瘤抑制基因存在于染色体.上包含 个外显子编码 个氨基酸残基是非洲亚洲人群中最常见的突变基因之一 是一种序列特异性 结合蛋白包含 端的 个反式激活结构域、个保守的富含医学综述 年 月第 卷第 期 脯氨酸的结构域、中心位置的 结合结构域、个编码其核定位信号的 端和 个转录活性所需的寡聚化结构域 研究发现超过 的肿瘤伴有 基因突变 核心 结合域上的 突变经常在肝癌中出现 突变并不会引发全局构象变化只会影响突变位点和 结合界
4、面的局部结构域尤其是 转折处.的作用机制 主要作为一种转录因子通过激活或抑制其靶基因亚群导致细胞周期阻滞、凋亡和衰老 在 靶基因中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(/)是 最重要且最具特征的直接靶基因之一 的负基因调控以间接的方式发生特别是/可通过抑制 蛋白 复合体或 复合体表达参与 依赖的抑制 另有文献报道非典型 家族成员 可在细胞衰老过程中与 和 结合在 诱导的微(/)中 可能是 相关抑制因子也是通过 通路抑制细胞周期、调节基因表达的最具特征的 此外 可通过与 基因或 基因启动子中的 反应元件结合直接抑制转录或通过拮抗基础转录机制激活相关因子如 可以/转录因子依赖性方式限制干细胞和祖细胞相关蛋
5、白 表达而 是体内肿瘤启动所必需的 基因缺失则可促进成熟肝细胞向 阳性祖细胞样细胞去分化.的调控 正常情况下细胞内 维持在较低水平 水平受 泛素连接酶鼠双微体()和 调控作为 的强效抑制剂 和 在保留野生型 基因的肿瘤中过量产生而缺乏 基因突变的肿瘤可通过其他机制使 失活 基因的激活在细胞应激过程中通过磷酸化发生其中最重要的是丝氨酸 位点的磷酸化 在氧化剂和辐射的应激过程中 被磷酸化进而诱导细胞凋亡 激活可诱导 和 细胞淋巴瘤/白血病(/)相关 蛋白表达而这些基因在细胞凋亡中发挥重要作用 和 结构域包含蛋白()是一种赖氨酸甲基转移酶不仅可使组蛋白 赖氨酸 发生二甲基化还可使与肝癌相关的非组蛋白
6、发生甲基化例如 可甲基化肿瘤抑制蛋白 的赖氨酸残基 位点抑制 的活性 此外和组蛋白去乙酰化酶 通过维持 靶基因启动子组蛋白 赖氨酸 甲基化和组蛋白去乙酰化在表观遗传上抑制 靶基因表达如 作为 家族的促凋亡成员是 的直接靶基因可沉默 表达 调控肝癌的机制.与肝癌细胞周期阻滞和凋亡肿瘤抑制基因 作为转录因子通过激活胱天蛋白酶调控细胞周期和 损伤诱导的细胞突变并通过灭活抗凋亡蛋白(如)、激活促凋亡因子(如 相关 蛋白)促进细胞凋亡 细胞生长受细胞周期蛋白依赖性激酶()和细胞周期蛋白()的调控 在 期 和 可启动细胞分裂 等研究显示 是治疗肝癌的重要靶分子之一 结合/可转录起始位点侧面的基因组位点并通
7、过抑制 通路抑制细胞 期的进展 作为细胞应激反应的组成部分受到多种应激信号诱导包括 损伤、癌基因激活、端粒缩短、缺氧和营养剥夺等轻微或短暂的应激可启动 反应如细胞周期阻滞和 修复在 损伤和 激活后 的转录被诱导使细胞周期阻滞于 期 此外 还可通过与增殖的细胞核抗原协同作用抑制 合成 但 也可稳定/与 之间的相互作用促进/复合物形成.与肝癌细胞代谢除了细胞周期阻滞和凋亡外代谢改变也可代表 的反应 通过抑制糖酵解以及通过核因子 信号通路促进氧化磷酸化在阻断 效应中发挥作用 可通过下调葡萄糖转运体表达负向调节糖酵解并通过促进 诱导的糖酵解下调细胞内果糖二磷酸盐水平同时 可促进线粒体氧化磷酸化保持线粒
8、体完整性此外 还可通过激活脂肪酸氧化减少脂肪酸合成控制脂质代谢并参与活性氧的调控 以 依赖的方式影响肝癌细胞代谢的另一途径是抑制嘌呤生物合成途径的医学综述 年 月第 卷第 期 关键酶鸟苷单磷酸酶的表达而抑制鸟苷单磷酸酶表达可导致细胞活力减弱诱导细胞衰老吲哚卡比醇可抑制肝癌细胞 对 的降解稳定的 可诱导 表达而 可靶向乳酸脱氢酶 阻断肝癌细胞的有氧糖酵解 活化的蛋白激酶()作为细胞能量传感器由代谢应激条件(包括缺氧和营养耗尽)引发或由细胞/和/比值增加激活 可通过磷酸化和灭活去乙酰化酶的苏氨酸 位点促进 乙酰化和肝癌细胞凋亡.与肝癌侵袭和转移 通常与 结合当 结合丢失时 转录被灭活的靶点和上皮间
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