SGLT2i对糖尿病心肌保护作用及机制研究进展.pdf

医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 综述 27SGLT2i 对糖尿病心肌保护作用及机制研究进展沈泽昱1，许富康2，唐伟良2（通信作者）（1 绍兴文理学院内科学系 浙江 绍兴 312000）（2 绍兴市人民医院心内科 浙江 绍兴 312000）【摘要】钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i）是新型的降糖药物，通过其独特的降糖机制来调整患者的血糖。目前的很多研究发现 SGLT2i 在降低血糖的同时也能使患者的心功能受益，但是目前其作用机制尚未完全明确，本文对其相关机制的研究进展进行综述。【关键词】2 型糖尿病；综述；钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂；心肌保护；机制【中图分类号】R542.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）06-0027-05Research progress of protective effect and mechanism of SGLT2i on diabetic cardiomyopathySHEN zeyu1,XU Fukang2,TANG Weiliang2(Corresponding author)1 College of Internal Medicine,Shaoxing University of Arts and Sciences,Shaoxing,zhejiang 312000,China2 Department of Cardiology,Shaoxing Peoples Hospital,Shaoxing,zhejiang 312000,China【Abstract】Sodium-glucose co-transporter protein-2 inhibitors(SGLT2i)are novel hypoglycaemic agents that regulate patients blood glucose through their unique hypoglycaemic mechanisms.Many current studies have found that SGLT2i can benefit patients cardiac function while lowering blood glucose,but the mechanism of action is not yet fully clear,and this article provides a review of the progress of research on its related mechanisms.【Key words】Type 2 diabetes;Review;Sodium-glucose co-transporter protein-2 inhibitors;Cardioprotection;Mechanism以高血糖为特征的 2 型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）是一种复杂的代谢性疾病，其发生与人体代谢紊乱有关。近年来，糖尿病的发生率不断上升，其并发症发生率也处在较高水平，这严重影响人们的生活质量。糖尿病和心血管疾病之间有着不可分割的联系1。糖尿病患者由于长期处于高血糖状态，血管内皮细胞受到损害，易出现动脉硬化、心肌缺血、心功能受损等一系列并发症。冠状动脉性心脏病和心力衰竭是糖尿病患者主要的并发症和死亡原因。大多数患者因不规律饮食、吸烟、缺乏锻炼等因素引起血糖升高，进而导致心血管疾病的发生。高龄糖尿病患者有 2/3 以上死于心脏疾病2。因此，预防此类心血管疾病的发生尤为重要。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（sodium-glucose co-transporter protein-2 inhibitors,SGLT2i）是一种新型的降糖药，临床常用于治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者3。随着 SGLT2i 在临床中的应用越来越广泛，研究发现它不仅能够调节血糖水平，还具有改善心脏功能的作用4-6。一项 Meta 分析显示，在心力衰竭患者中，SGLT2i 可降低心力衰竭患者的住院率，无论其是否合并糖尿病，其效果在治疗初期尤为显著7。目前 SGLT2i 的心脏保护作用途径和作用机制尚未完全明确，本文对目前的相关研究进展进行综述。1 SGLT2i 的作用1.1 调节血压高血压是引发一系列心血管疾病的主要因素，心血管疾病的发生和进展与高血压密切相关8-9。研究证实，高血压是冠心病的独立危险因素10。长期高血压者血压控制不佳时，可导致全身血管硬化加重，也会增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率。SGLT2i 的降血压作用可能与其能够改善水盐代谢、减少交感神经系统激活、降低动脉硬化、改善内皮功能相关11。在人体试验中，同安慰剂相比，SGLT2i 可明显降低 T2DM 合并高血压患者的动态血压12。此外，SGLT2i 可能有助于高血压患者血压达标，并减少冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生，从而降低心功能不全的风险。1.2 控制体质量肥胖是导致心脑血管疾病发生的重要因素，也是导致肥胖人群病死率增加的重要因素之一。SGLT2i 通过抑制肾葡萄糖重吸收来增加尿葡萄糖排泄，从而产生降血糖作用并减轻患者体重13，这可能是由内脏和组织脂肪减少所致14。研究显示，恩格列净可降低 T2DM 患者体质量，体质量较大的患者，体质量减轻幅度也更大15。在大量的 SGLT2i 单药或联合多种药物治疗试验中，都观察到了患者体质量的下降，联合其他降糖药物（如艾塞那肽）时效果更加显著16-17。体质量的减轻对降低T2DM 患者心脑血管病的发生有益。1.3 调节尿酸水平心血管疾病的发生与尿酸水平相关。人体中的尿酸绝大部分通过肾脏排出。尿酸高可增加心血管疾病的风险，高尿酸是冠心病死亡的独立危险因素18。人体内尿酸过高会刺激血管壁内膜增生，引起炎症反应、氧化应激、血管弹性降低等一系列病理生理反应，直接或者间接对心脏造成损害。一项临床研究发现，高尿酸血症在心力衰竭患者中也十分常见，恩格列净能显著降低心力衰竭28 医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 综述患者的尿酸水平，同时能降低痛风等一系列高尿酸血症相关事件的发生风险19。SGLT2i 能降低尿酸水平可能与其可增加尿酸的肾脏排出有关20。虽然降低尿酸对心血管保护的临床依据并不明确，但是仍有相关研究发现尿酸水平的降低对心脏能起到微小的保护作用21。1.4 改善肾功能T2DM 是慢性肾脏病和心脏病的常见病因之一22。同时心血管疾病又与肾脏疾病密切相关。SGLT2i 对肾功能的保护作用可能是多方面的。肾小球毛细血管压的降低有助于减少蛋白尿的产生和预防肾功能损害。相关研究表明，肾功能减退与心力衰竭的发病率增加密切相关，这种关系在糖尿病患者中尤为明显23-24。SGLT2i 可以通过减轻肾小球的压力和肾皮质运输负担来改善或保护肾功能，也能促进渗透性利尿和尿钠排泄25。同时SGLT2i 还能减少慢性肾脏病并发症发生风险26。改善肾功能，是 SGLT2i 改善心功能的可能机制之一。1.5 调节肠道菌群在过去的数十年里，心血管疾病的治疗主要是通过调脂策略和各种针对动脉粥样硬化的其他传统危险因素的治疗而实现的。现在越来越多的研究发现，肠道菌群在心血管疾病发生过程中扮演着相当重要的角色，肠道菌群的结构变化及其代谢物的变化是心血管疾病发生发展的重要因素。研究发现，肠道菌群代谢物氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide,TMAO）水平与心力衰竭患者的疾病进展和不良预后相关。心力衰竭患者血浆 TMAO 浓度明显升高，且血浆 TMAO 水平升高与病死率增加相关27。许多研究发现，SGLT2i 能调节肠道菌群的菌群丰度和代谢产物28-29。苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine,PAGln）是一种与动脉粥样硬化性心血管疾病相关的代谢物，近期引起了许多学者的关注。PAGln 通常被认为是尿素循环障碍治疗中所形成的最终产物，在人体中几乎完全由肠道微生物将苯丙氨酸转化为苯乙酸而形成30。研究认为 PAGln 是一种肠道微生物群依赖性代谢物，与动脉粥样硬化性心脏病的发展和心血管不良事件的发生密切相关31。相关机制研究提示了 PAGln 通过 G 蛋白偶联受体直接增强体内血栓形成的可能性32。尽管许多研究显示 PAGln 水平与心力衰竭风险具有强关联，但 PAGln 对心力衰竭发展的整体影响尚不明确33。PAGln 不仅与心力衰竭密切相关，与心房颤动也有着密切关联，其机制可能与其促进心房细胞氧化应激、凋亡有关34。SGLT2i 的使用带来的心脏获益是否是通过改变肠道菌群种属的丰度或影响代谢产物来实现的目前尚不清楚，这需要进行更多深入研究来发现。2 SGLT2i 的作用机制2.1 抗心室重构机制心脏成纤维细胞在心脏重塑和心力衰竭的进展中扮演着相当关键的角色。相关研究表明，SGLT2i 可能通过减弱成纤维细胞的活化或对蛋白的重塑来直接或间接对心脏起保护作用35。另一项针对合并心血管疾病的T2DM 患者的研究显示，经 SGLT2i 治疗 3 个月后，患者左心室质量降低，心脏的舒张功能得到改善36，这可能与 SGLT2i 逆转心脏重塑功能有关37。2.2 抑制氧化应激和炎症氧化应激和炎症反应几乎对所有心血管疾病都有显著的影响。炎症可通过蛋白激酶 C 和钙、钠等为介质的各种细胞信号通路直接或间接诱导氧化应激，这种机制可能是通过抑制转化生长因子/Smad 通路和激活 Nrf2/ARE 信号传导来实现的38。一项离体的心肌实验发现，使用一定浓度的卡格列净可以抑制心肌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶的活性，并通过一系列信号通路抑制促炎和促凋亡途径，从而起到抗炎和抗凋亡作用39。心脏脂肪组织的堆积不仅能导致一系列心血管疾病的进展40-41，也能促进分泌炎症相关因子42，而SGLT2i 的使用能够减少心脏脂肪组织43。2.3 对心肌 Na+/H+交换体的影响在正常人的心肌中存在着 Na+/H+交换体，这种交换体能直接影响心肌中钠与钙的含量44-45，并通过一系列的作用来影响心脏功能。一项动物研究发现，在心梗模型小鼠中，恩格列净能通过抑制 Na+/H+交换体的活性来避免细胞过度自噬，以此起到心脏保护作用，同时该研究还发现恩格列净能显著减小小鼠的心梗面积46。这种效果可能与其能够调节氧化应激机制相关47。但是也有相关动物研究发现 Na+/H+交换体的活性不受恩格列净的影响48。这种机制还需要更多的试验来证明或反驳。2.4 改善心脏代谢和生物能量能量是人类赖以生存的基础，葡萄糖是生物的主要供能物质。正常人尿液中的葡萄糖几乎完全在肾小管重吸收，排出的尿液中不含有葡萄糖。而 SGLT2i 能显著的减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的尿液排出，这可能改变心肌的能量代谢形式，使心肌优先利用酮体供能49，从而影响心脏的代谢，并通过一系列适应、调节机制来保留机体中的水分50。也有研究发现 SGLT2i能减少脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-,TNF-）和诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）的表达，并改善心脏一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）磷酸化与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate,ADP）的耗竭51。2.5 改善心脏负荷心脏的负荷通常可分为前负荷和后负荷。前负荷也叫容量负荷，后负荷也叫压力负荷。SGLT2i 可增加尿量，通过机体的水-钠平衡调节机制使机体的血容量下降52-53，降低血压，减轻心脏的后负荷，同时影响心室的充盈，降低心脏的前负荷54。在心肌梗死小鼠模型试验中，恩格列净显著降低了小鼠收缩期和舒张期的左心室内径和左心室质量55。3 小结T2DM 合并心功能不全患者数量不断增加，治疗的医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 综述 29药物种类也越来越多，目前国内外相关指南56-57推荐的药物包括 ACEI、ARB、受体阻滞剂、SGLT2i 等。SGLT2i 对 T2DM 患者心功能影响的研究报道越来越多58-62，但相关研究结果仍存在争议。SGLT2i 对糖尿病患者心功能保护的机制，以及对心力衰竭的临床治疗作用和机制目前尚未完全明确。肠道微生物作为近期研究的热点，通过靶向药物或其他方式调控肠道菌群的结构和各种因素来延缓心血管疾病的进展，成为了近几年医学的关注点。其中许多肠道代谢物，如 TMAO、PAGln，已被证实可以改变心肌收缩力，与心血管风险因素和/或高血压相关，从而证明了“肠-心”轴的概念63。但目前不清楚 SGLT2i 的心脏获益是否是通过“肠-心”轴来实现的。因此，需要更多大样本、多中心研究进一步探索和验证。【参考文献】1 BRAUNWALD E.Diabetes,heart failure,and renal dysfunction:the vicious circles J.Prog Cardiovasc Dis,2019,62(4):298-302.2 CHAIB F.New WHO statistics highlight increases in blood pressure and diabetes,other noncommunicable risk factors J.Cent Eur J Public Health,2012,20(2):134,149.3 PERKOVIC V,JARDINE M J,NEAL B,et al.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy J.N Engl J 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