药物的代谢转化.pptx
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1、药物的代物的代谢转化化第一节 药物代谢转化的类型和酶系第二节 影响药物代谢转化的因素第三节 药物代谢转化的意义 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。变化。药物药物吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄药物转运生物转化生物转化消除消除一、药物的体内过程:第一节 药物代谢转化的类型和酶系 崩解分散溶解崩解分散溶解(片剂)(片剂)(胶囊剂)(胶囊剂)(颗粒剂)(颗粒剂)(散剂)(散剂)(液剂)(液剂)(栓剂)(栓剂)代代 谢谢 肝肝 血血 液液 肾肾 粪中排泄粪中排泄 作用部位作用部位 组织组织 尿中排泄尿中排泄(肌肉、皮下注射)(肌肉、皮下注射)
2、(透皮)(透皮)(口含片)(口含片)(吸入)(吸入)(静注)(静注)药物的代谢转化,又称为药物的生物转化,药物的代谢转化,又称为药物的生物转化,它是指体内正常不应有的它是指体内正常不应有的外来有机化合物外来有机化合物包括包括药物或毒物药物或毒物在体内进行的代谢转化。在体内进行的代谢转化。1.药物代谢转化的概念:药物代谢转化的概念:药物药物药物药物转化转化毒性毒性 变小或变小或不变不变或或变大变大易于排泄易于排泄药理活性药理活性变小或变小或不变不变或或变大变大水溶性变大水溶性变大 或或变小变小药物药物药物药物不经转化不经转化以原形药直接排出以原形药直接排出二、药物代谢转化概述生物转化生物转化机机
3、体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变,使使其其水水溶溶性性提提高高,极极性性增增强强,易易于于通通过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外外的的过过程程称称为为生物转化生物转化(biotransformation)。非营养物质非营养物质(Xenobiotics,Greek:xenos=foreigner):既不既不作为构建组织细胞的成分,又不作为能源物质。作为构建组织细胞的成分,又不作为能源物质。内源性:内源性:如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性:外源性:如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质肝肝是生物转
4、化的主要器官;是生物转化的主要器官;肾、肺、胃肠道和皮肤肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。也有一定的生物转化功能。n生物转化的主要场所生物转化的主要场所细胞定位:细胞定位:主要是在主要是在肝细胞微粒体肝细胞微粒体 其次是在细胞的可溶性部分其次是在细胞的可溶性部分 少数是在线粒体进行少数是在线粒体进行2.药物代谢酶:药物代谢酶:是指催化药物在体内代谢转化的酶系。是指催化药物在体内代谢转化的酶系。药物药物药物药物人人人人 体体体体小分子药物小分子药物 生生 理理 pH完全呈电完全呈电离状态离状态极性化合物极性化合物肾肾排出排出排出排出(少数)(少数)药物药物药物药物非极性化合物非极性化合
5、物(脂溶性药物)(脂溶性药物)不电离不电离or部分电离部分电离血浆蛋白血浆蛋白(大多数)(大多数)生物转化生物转化生物转化生物转化(药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢)三、药物代谢转化的类型和酶系生物转化反应的主要类型生物转化反应的主要类型u 还原反应还原反应u 水解反应水解反应u 结合反应结合反应u 氧化反应氧化反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应(非结合反应)(非结合反应)药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应(结合反应)(结合反应)(一)氧化反应(一)氧化反应(Oxidation)最常见最常见存在部位:肝细胞微粒体存
6、在部位:肝细胞微粒体单单加加氧氧酶酶系系(Cytochrome P450 monooxygenase,CYP)是是一个复合物,至少包括两种组分:一个复合物,至少包括两种组分:细胞色素细胞色素P P450450(血红素蛋白血红素蛋白)NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还原酶还原酶(以以FADFAD为辅基的黄酶为辅基的黄酶)又又 称称 羟羟 化化 酶酶 或或 混混 合合 功功 能能 氧氧 化化 酶酶(mixed(mixed function function oxidase,MFO)oxidase,MFO)。.单加氧酶系单加氧酶系是氧化异源物是氧化异源物最重要最重要的酶的酶
7、RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O单加氧酶单加氧酶NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶 产物:产物:羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物 举例:举例:意义:意义:单单加加氧氧酶酶系系的的羟羟化化作作用用不不仅仅增增加加药药物物或或毒毒物物的的水水溶溶性性,有有利利于于排排泄泄,而而且且还还参参与与体体内内许许多多重重要要物物质质的的羟羟化过程化过程。维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用合成过程中的羟化作用 黄曲霉素黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物
8、质经单加氧酶作用生成致癌物质 羟化的二重性羟化的二重性:解毒与致癌解毒与致癌黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经经加单氧酶加单氧酶作用生成的黄曲霉作用生成的黄曲霉素素2,32,3环氧化物可与环氧化物可与DNADNA分子中的鸟嘌呤分子中的鸟嘌呤结合,结合,引起引起DNADNA突变突变,成为,成为原发性肝癌原发性肝癌发发生的重要危险因素。生的重要危险因素。.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)(monoamine oxidase,MAO)存在存在于于线粒体内。线粒体内。催化的反应:催化的反应:催化催化胺类
9、胺类物质(如物质(如组胺、色胺、组胺、色胺、腐胺腐胺等)氧化脱氨基生成相应的等)氧化脱氨基生成相应的醛类醛类。RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2单胺单胺氧化酶氧化酶.醇脱氢酶醇脱氢酶与与醛脱氢酶醛脱氢酶将乙醇将乙醇最终氧化成乙酸最终氧化成乙酸存在部位:胞液及线粒体中存在部位:胞液及线粒体中催化的反应催化的反应:醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸酒桌上的三类人酒桌上的三类人v 越喝脸越白越喝脸越白v 一喝脸就
10、红一喝脸就红v 边喝边出汗边喝边出汗酒精在人体内代谢过程酒精在人体内代谢过程 酒进入人体后,酒进入人体后,2%从肺呼出从肺呼出或随尿排出,或随尿排出,98%要到肝脏进行要到肝脏进行分解分解乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶双硫醒样反应,又称戒酒硫样反应:双硫醒样反应,又称戒酒硫样反应:是在应用某些药物是在应用某些药物(如头孢菌素类如头孢菌素类)治疗期间,饮酒或应用治疗期间,饮酒或应用含乙醇药物引起的反应。含乙醇药物引起的反应。硝硝基基还还原原酶酶和和偶偶氮氮还还原原酶酶是是第第一一相相反反应应的的主主要要还原酶还原酶硝基化合物硝基化合物多见于多见于食品防腐剂、工业试剂食品防腐剂、工业试剂
11、等。等。偶偶氮氮化化合合物物常常见见于于食食品品色色素素、化化妆妆品品、纺纺织织与与印刷工业印刷工业等。有些可能是前致癌物。等。有些可能是前致癌物。这这 些些 化化 合合 物物 分分 别别 在在 微微 粒粒 体体 硝硝 基基 还还 原原 酶酶(nitroreductase)(nitroreductase)和和偶偶氮氮还还原原酶酶(azoreductase)(azoreductase)的的催催化化下下,从从NADHNADH或或NADPHNADPH接接受受氢,还原生成相应的氢,还原生成相应的胺类胺类。(二)还原反应(二)还原反应(Reduction)NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2N
12、H2H2NNH2氨苯磺胺氨苯磺胺(抗细菌药物)(抗细菌药物)百浪多息百浪多息 (前体药物前体药物)sudan red Sudan red incidentchili patse 肝细胞的胞液与内质网中含有多种肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶水解酶主主要要有有酯酯酶酶(esterases)(esterases)、酰酰胺胺酶酶(amidase)(amidase)和和糖糖苷苷酶酶(glucosidase)(glucosidase)水水解解酯酯键键、酰酰胺胺键键和和糖糖苷苷键键类类化化合合物物,以以减减低低或或消消除除其其生生物物活活性性。这这些些水水解解产产物物通通常常还还需需进进一一步步反反应
13、应,以利排出体外。以利排出体外。(三)水解反应(三)水解反应(Hydrolysis)凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的的药物、毒物或激素药物、毒物或激素等均可发生结合反应。等均可发生结合反应。葡糖醛酸葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸甘氨酸等物质或基团。等物质或基团。(四)生物转化的第二相反应:(四)生物转化的第二相反应:结合反应结合反应(Conjugation)(Conjugation)n结合对象:结合对象:n结合物:结合物:意义:意义:结合反应一般是结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出性增加而易
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