几种常见镇静镇痛药对缺血性心脏病患者心血管保护作用机制的研究进展.pdf
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1、心血管康复医学杂志2 0 2 4年2 月第33卷第1期ChinJCardiovascRehabil Med,February2024,V o l.33No.130 Hathaway QA,Pinti MV,Durr AJ,et al.Regulating mi-croRNA expression:at the heart of diabetes mellitus and themitochondrion JJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2018,314(2):293-310.31 Zhang W,Xu W,Feng Y,et al.Non-coding R
2、NA involve-ment in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy J.J CellMol Med,2019,23(9):58 59-58 6 7.32 Saito S,Thuc LC,Teshima Y,et al.Glucose Fluctuations Ag-97gravate Cardiac Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injuryby Modulating MicroRNAs Expression J.Circ J,2016,80(1):186195.33 Feng B,Cao
3、 Y,Chen S,et al.miR-200b Mediates Endothe-lial-to-Mesenchymal Transition in Diabetic CardiomyopathyJ.Diabetes,2016,65(3):768-779.(收稿日期:2 0 2 1-0 40 2)几种常见镇静镇痛药对缺血性心脏病患者心血管保护作用机制的研究进展刘玖洋,席宏杰摘要:目前人们的生活水平不断提高,但经济发展的同时也带来了生活习惯上的变化,不良饮食使心血管疾病的发生率逐年增加,我国每年缺血性心脏病患者人数居高不下,其起病急骤、病情变化快、病死率高的特点对很多家庭造成极大打击。现代医学
4、的发展使缺血性心脏病患者手术风险大大降低,但想要在保证患者安全的前提下顺利完成手术,仍需要掌握和理解镇静镇痛药物对心血管的影响作用。丙泊酚、七氟烷、舒芬太尼、瑞芬太尼和右美托咪定是较为常用的镇静镇痛药,本文就以上药物对心血管保护作用的机制进行综述。关键词:心肌缺血;催眠药和镇静药;心肌文章编号:10 0 8-0 0 7 4(2 0 2 4)0 1-9 7-0 4Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2024.01.21Research progress on the mechanism of several common sedatives and analgesics o
5、n cardiovascular pro-tection in patients with ischemic heart disease/LIU Jiu-yang,XI Hong-jie/Department of Anesthesiology,Sec-ond Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:XI Hong-jie,E-mail:Abstract:Currently,living standard of people kee
6、ps growing,however,living habit changes follow economic development.Poor diet makes incidence rate of cardiovascular diseases increase year by year.Number of patients suffering from ischemicheart disease remains high in China every year,its characteristics of sudden onset,rapidly changing condition
7、and high mor-tality bring huge shock on many families.The development of modern medicine has greatly reduced the risk of surgery forpatients with ischemic heart disease(IHD).However,it is still necessary to master and understand the effects of sedativesand analgesics on cardiovascular system in orde
8、r to perform successful completion of surgery on the premise of patient safe-ty.Propofol,sevoflurane,sufentanil,remifentanil and dexmedetomidine are commonly used sedatives and analgesics.Thepresent article makes a review on the mechanism of above drugs on cardiovascular protection.Key words:Myocard
9、ial Ischemia;Hypnotics and Sedatives;Myocardium缺血性心脏病是心血管疾病患者主要的致死原因,其病变基础是冠状动脉血流减少引起心肌供血不足,其病理特征是冠状动脉管腔狭窄或堵塞。在我国,缺血性心脏病的发病率呈现出逐年攀升的发展趋势1.2 1,患者尤其是高龄患者中有极大部分并存心前区不适、疼痛、体力受限、心电图异常等心肌缺血症状,当这些患者合并其他疾病需接受手术治疗时常面临较大风险。全身麻醉用药较为复杂,各药物机制及相互作用对一般患者而言不会有较大影响,但对于合并缺血性心脏病的患者而言,多种疾病与创伤的打击,无疑存在着巨大的潜在风险。本文就全身麻醉中常用
10、药物对心血管保护中图分类号:R542.2作用的机制进行综述。1镇静药物对心血管的保护作用1.1丙泊酚丙泊酚通过激活中枢抑制性神经递质氨基丁酸发挥镇静催眠作用,是临床上常见的全身静脉麻醉药,因其起效迅作者单位:哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科,黑龙江哈尔滨150081通讯作者:席宏杰,E-mail:1130 38 8 57 q q.c o m文献标识码:A98速、代谢快且术后恶心呕吐发生率低的特点而广泛应用于全身麻醉的诱导和维持,以及短小日间手术的麻醉和重症监护室患者的镇静中。近年来,有研究指出丙泊酚除具有镇静催眠作用外,还对心脏具有保护作用。丙泊酚对心脏的保护作用主要是通过其较强的抗氧化性,可
11、有效灭活自由基,抑制再灌注所导致的心肌钙离子超载,减弱中性粒细胞活性,从而有效减轻再灌注后的心肌损伤3。离体实验研究表明,丙泊酚的连续给药可以改善大鼠心肌缺血后功能的恢复,同时降低大鼠心脏在急性冠状动脉阻塞期间发生严重心律失常的几率4。缺血再灌注时期,线粒体活性氧(ROS)的生成增加,三磷酸腺苷(ATP)供应不足,线粒体内Ca+蓄积,胞内外离子平衡打破。低ATP和离子稳态的破坏导致细胞膜破裂和细胞死亡5。丙泊酚在心脏缺血再灌注时可清除活性氧自由基和抑制Ca+通道,使钙超载减少,同时还能影响线粒体膜通透性,进而减少心肌损伤6 。氧化应激反应是心肌缺血再灌中的主要损伤作用,是导致心肌细胞死亡和继发
12、心力衰竭的重要影响因素7 。Shinjo等8 的研究表明,丙泊酚能促进大鼠心肌细胞(H9c2)核内核因子E2相关因子2(Nr f2)的积累和下游酶的表达,从而保护心脏H9c2细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡。1.2七氟烷七氟烷是一种吸人性麻醉药,依据吸人性麻醉药特有的最低肺泡有效浓度(MAC)值可准确地调控麻醉深度,相较于静脉麻醉药具有较好的可控性。同时其诱导、苏醒均迅速,不产生咳嗽反射,对呼吸抑制较小,非常适合儿童麻醉诱导。七氟烷也不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性,使患者的循环状态在麻醉诱导中无显著波动,同时在诱导过程中发生心律失常的几率也显著低于其他吸入麻醉药9。美国心脏病医师协会推荐将七氟烷作
13、为高心肌梗死风险的非心脏手术治疗患者的吸人性全麻药物。七氟烷可降低围术期患者血浆心肌肌钙蛋白浓度,在心肌保护方面具有重要作用10 。B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)是一种抑制细胞凋亡的调控蛋白,其过度表达可延长静止细胞的细胞周期进程及维持线粒体内Ca+稳态。Bax蛋白具有加强细胞调亡的作用,Bax过表达可抑制Bcl-2的保护效应而使细胞趋于死亡。周楠等11 的研究发现,七氟烷可以上调Bcl-2的表达同时抑制Bax的表达,抑制细胞调亡,发挥心肌保护作用。杨晓慧等12 通过对心肌肌钙蛋白I(c T n I)和肌酸激酶同工酶(CK一MB)的观察发现,七氟烷麻醉可显著降低冠心病患者 cTnI 和CK-MB
14、的波动,提示七氟烷具有心肌保护作用,其机制可能是七氟烷通过促进线粒体ATP敏感性钾(KATP)通道开放,导致线粒体基质容积膨胀,对心肌发挥重要的保护作用13。廖锦华等14 发现七氟烷预处理在心肌缺血再灌注前诱导ROS产生,通过ROS作为启动信号促进超氧化物歧化酶(superoxidedis-mutase,SO D)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxi-dase,G PX)、过氧化氢酶(catalase,C A T)的产生,后者通过负反馈作用抑制再灌注后ROS的生成,进而减轻心肌缺血再灌注损伤。此外,七氟烷还可以通过抑制炎症介质释放、心血管康复医学杂志2 0 2 4年2 月
15、第33卷第1期ChinJCardiovascRehabilMed,February2024,V o l.33No.1舒芬太尼是芬太尼的衍生物,其镇痛效果显著高于芬太尼,芬太尼的镇痛效果仅为舒芬太尼的1/10 1/5,且药物的持续时间仅为其一半,麻醉中使用舒芬太尼能够显著降低药物的使用量。同时舒芬太尼生物利用率高,静脉给药之后随血液循环快速分布,同时具有较强的穿透血脑屏障能力,因此在短时间内能够达到较高的血药浓度,起效时间显著加快,现已经广泛应用于心脏手术患者的麻醉16.17。以往的研究已证实舒芬太尼对心脏具有心肌缺血再灌注损伤的保护作用18 。Tao等研究19 表明舒芬太尼可以介导细胞外信号激
16、酶1/2(ERK 1/2)信号通路对心肌缺血再灌注损伤发挥保护作用,在正常的心肌细胞中ERK1/2的表达较低,但当心肌发生缺血再灌注损伤时ERK1/2则会被激活表达上调。闻颖等2 0 的研究发现舒芬太尼组大鼠的ERK1/2表达显著高于其他组。长链非编码RNA(ln c RNA)肺腺癌转录子1(M A LA T 1)在心肌损伤的发生发展过程中起到重要作用,降低MALAT1的表达可显著减少心肌细胞凋亡,减弱心肌损伤2 1。此外,上调动脉血管平滑肌细胞中的miRNA-145对心肌功能的恢复十分有利2 2 。最近的研究2 3 发现舒芬太尼能够显著降低实验鼠心肌细胞lncRNA-MALAT1的表达,同时
17、使miRNA一145的表达增加,发挥心肌保护作用。舒芬太尼还可以有效上调Bcl-2、下调微管相关蛋白1轻链3I(LC3I)蛋白的表达,抑制过度自噬,减轻心肌损伤2 4。2.2瑞芬太尼对心血管的保护作用瑞芬太尼是一种新型的芬太尼类衍生物,其镇痛效果约为芬太尼2 倍,具有起效迅速、作用时间短、无组胺释放等特点。由于其作用时间短,故而在手术过程中可根据外科与麻醉的需要精准调节用量2 51。瑞芬太尼对心血管的保护作用在以往的研究2 6 中也已得到证实。瑞芬太尼可以通过自噬降低过氧化氢诱导的细胞氧化应激反应,而氧化应激反应在冠状动脉硬化的发生发展中起到了至关重要的作用2 7。吴海花等研究2 8 发现瑞芬
18、太尼呈剂量依赖性地显著减少2 型糖尿病合并动脉粥样硬化实验鼠甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白的含量,并显著增加高密度脂蛋白的含量,使动脉粥样硬化的发生率下降。Toll 样受体4(TLR4)核因子(NF)kB通路是机体重要的信号传递途径之一,TLR4蛋白的过度表达能够上调NF-kB活性,推动了冠状动脉粥样硬化斑块的形成2 9。王得程等30 对此进行了研究,发现对大鼠应用瑞芬太尼可以阻断TLR4/NFk B信号,抑制炎症因子的表达,通过改善血脂代谢抑制心肌细胞调亡从而对心脏起到保护作用。瑞芬太尼还能够减少钙负荷对心脏的不利作用、使人交感神经活性受到抑制并降低相关激素分泌、显著增强超氧化物酶活性,从
19、而减少了氧自由基释放,这些都对心血管产生了重要的保护作用。2.3右美托咪定对心血管的保护作用上调一氧化氮水平等来发挥心肌保护作用151。2镇痛药物对心血管的保护作用2.1舒芬太尼心血管康复医学杂志2 0 2 4年2 月第33卷第1期ChinJCardiovascRehabilMed,February2024,V o l.33No.1右美托咪定是一种新型高选择性2受体激动剂,在外周及中枢均可发挥作用,通过降低中枢神经系统兴奋性神经递质去甲肾上腺素的含量,降低肾上腺素能输出,增加抑制神经元的活性,在外周通过与2受体结合抑制交感递质的进一步释放。因而具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制交感神经兴奋性等作用,
20、且对呼吸的抑制作用轻微。右美托咪定目前广泛用于围手术期麻醉以及ICU的镇静。随着对其药理特性的发掘,人们已经发现其具有较强的抗炎抗氧化作用,同时对缺血再灌注损伤有显著的保护作用31。首先,右美托咪定可以与孤束核上大量的2受体结合,而孤束核直接支配副交感神经中枢,通过加强迷走神经兴奋性减少环磷酸腺苷生成和L型钙通道电流,进而使心肌细胞的复极化减慢,有效不应期延长,减慢心率,心脏舒张期增加,冠状动脉血流量显著增加32 1。同时,心肌细胞上2受体被右美托咪定激活后,缺血区域肾上腺素含量显著下调,起到了残存心肌细胞的作用,降低了心脏病患者非心脏手术中心肌缺血的发生率33。此外,右美托咪定也能够抑制NF
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