基于TCGA数据库生物信息学分析构建肾癌N6-甲基腺苷相关LncRNA配对模型及其预后预测价值研究.pdf
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1、68现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024基于 TCGA 数据库生物信息学分析构建肾癌 N6-甲基腺苷 相关 LncRNA 配对模型及其预后预测价值研究钟双泽1,陈尚金2,林汉胜1,罗远成1,胡国帆1,何京伟1(1.广东医科大学,广东湛江 524023;2.广东医科大学附属阳江医院,广东阳江 529599)摘要:目的探究基于癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库生物信息学分析构建肾癌 N6-甲基腺苷相关长链非编码 RNA(long non-coding RNA,Ln
2、cRNA)配对模型及其预后预测价值。方法从 TCGA 数据库中下载肾癌的 RNA-sep 转录组数据及相关临床信息,后通过 Perl 软件对转录组数据进行数据整理、分离 LncRNA 和信使 RNA(messenger RNA,mRNA)。总共得到 564 例肾癌患者的肾癌组织和 72 例正常组织,最终纳入 540 例肾癌患者。使用 caret 将 540 例肾癌患者采用随机数据表法分为训练集组(n=275)和验证集组(n=265)。根据单因素和多因素 COX 回归分析建立 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型。以 LASSO 回归算法获取风险评估方程。根据该方程分别计算出风险评分,并以
3、中位风险值最佳临界点将所有患者分为高风险组及低风险组。采用 Kaplan-Meier 生存分析对总体样本中高、低风险组患者的生存差异作出生存曲线图。利用 Cluster Profiler 软件包中对基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百库全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)进行通路富集分析。运用 R 软件分析 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型与免疫细胞浸润的关系。结果根据 Kaplan-Meier 生存分析显示,在训练组中,低风险组患者总生存期明显高于高风险组患者(P 0.05)。与高风险组相比,
4、低风险组 G1 2,G3 4,期、期、年龄 65 岁、65 岁患者总生存期较高(P 0.05)。对高、低风险组获取差异基因富集分析:主要富集含有肌收缩、横纹肌细胞分化、肌原纤维、受体激活活性、血管平滑肌收缩等。高风险组和低风险组最高的驱动基因进行展示变异频率及变异信息,其风险评分与 T 细胞、浆细胞的浸润程度呈正相关(r=0.638,P=0.001)。结论基于生物信息学分析 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型有助于预测肾癌患者的预后。为肾癌预后评估和最佳治疗策略提供了新思路,有助于未来进一步分析胃癌发生及发展的分子机制。关键词:肾癌;生物信息学;N6-甲基腺苷;长链非编码 RNA中图分
5、类号:R737.11;R730.43文献标识码:A文章编号:1671-7414(2024)02-068-07doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2024.02.013Construction of N6-methyladenosine Related LncRNA Pairing Model for Renal Cell Carcinoma Based on Bioinformatics Analysis of TCGA Database and Its Prognostic Value ResearchZHONG Shuangze1,CHEN Shangjin2,LIN
6、 Hansheng1,LUO Yuancheng1,HU Guofan1,HE Jingwei1(1.Guangdong Medical University,Guangdong Zhanjiang 524023,China;2.Yangjiang Hospital Affiliated to Guangdong Medical University,Guangdong Yangjiang 529599,China)Abstract:ObjectiveTo construct N6-methyladenosine related long non-coding RNA(LncRNA)pairi
7、ng model for renal cell carcinoma based on bioinformatics analysis of the cancer ganome atlas(TCGA)database and to explore its prognosis value.MethodsTranscriptome data of RNA-sep for renal cell carcinoma and its related clinical information were downloaded from the TCGA database.Perl software was u
8、sed to organize and separate LncRNA and messenger RNA(mRNA)from the transcriptome data.A total of 564 tissues from renal cell carcinoma cases and 72 normal tissues were obtained,and thus 540 renal cancer patients were eventually included.Random data table method was used to divide 540 patients with
9、renal cancer into a training group(n=275)and a validation group(n=265)by caret.M6A related LncRNA pairing models were established based on the single factor and multivariate COX regression analysis.The risk assessment equation was obtained using the LASSO regression algorithm.The risk scores were ca
10、lculated based on this equation,and the optimal critical point of the median risk value was applied to divide all patients into high-risk and low-risk groups.Kaplan-Meier survival analysis was used to make a 基金项目:阳江市科技立项:单基因在肾癌中的生物信息学及免疫预后相关性分析。作者简介:钟双泽(1997-),男,主治医生,主要从事肾癌医学相关的临床研究,E-mail:。通讯作者:何京伟
11、(1974-),男,主任医师,主要从事肾癌医学相关的临床研究,E-mail:。69现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024survival curve for the differences between high and low risk groups in the overall sample.The gene ontology(GO)and Kyoto encyclopedia of genes and genomes(KEGG)pathway enrichment analyses were con
12、ducted using the Cluster Profiler software package.The relationship between N6-methyladenosine related LncRNA pairing model and immune cell infiltration was analyzed by R software.ResultsKaplan-Meier survival analysis showed the total survival time of patients in the low-risk group was significantly
13、 higher than that of patients in the high-risk group of the training group(P65 years old)in low risk group was higher(P0.05).Differential gene enrichment analysis was obtained for high and low risk groups,which mainly enriched with many differential genes such as muscle contraction,rhabdomytic cell
14、differentiation,myofibril,receptor activation activity,and vascular smooth muscle contraction.The highest driver genes in high risk group and low risk group exhibited mutation frequency and mutation information,and their risk score was positively correlated with the degree of T cell and plasma cell
15、infiltration(r=0.638,P=0.001).ConclusionBioinformatics-based analysis of the N6-methyladenosine related LncRNA pairing models can be helpful to predict the prognosis of patients with renal cancer.It provides new ideas for the prognosis evaluation and optimal treatment strategy of renal cancer,and co
16、ntributes to further analyzing the molecular mechanism of the occurrence and development of gastric cancer in the future.Keywords:renal cell carcinoma;bioinformatics;N6-methyladenosine;long non-coding RNA肾癌起源于肾小管上皮细胞,是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,其发病率在所有泌尿系统恶性肿瘤中稳居高位1。目前肾癌的临床诊断主要依靠影像学检查,早期常采用手术治疗,中晚期患者以药物治疗为主2。由于早
17、期无明显临床症状,一旦出现症状时,肾癌往往处于较晚期阶段3-4。寻找与早期诊断和预后相关的新生物学标志物是研究的重点。N6-甲基腺苷是存在于所有高等真核生物的mRNA、长链非编码 RNA(long non-coding RNA,LncRNA)中最普遍的内部非帽修饰,这些修饰在不同生物过程中起作用,包括调节胚胎干细胞的自我更新和分化,可影响 RNA 分值的转录、翻译、代谢5。N6-甲基腺苷调节的 LncRNA 可能对癌症的增殖和转移至关重要。然而,迄今为止鲜有研究利用 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 表达谱来预测肾癌患者预后。基于此,本研究通过生物信息学分析N6-甲基腺苷相关 LncRNA,构
18、建 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型对肾癌患者预后进行预测。1材料与方法1.1材料来源研究所用的数据均来自癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库(https:/portal.gdc.cancer.gov/)中下载肾癌的 RNA-sep 转录组数据,并同时下载相对应的临床数据,临床信息主要包括年龄、性别、生存时间、生存状态、组织学分级、肿瘤 TNM 分期。随后通过 Perl 软件对转录组数据进行数据整理、分离 LncRNA 和mRNA。总共得到 564 例肾癌癌组织和 72 例正常组织,纳入标准:经病理学确诊并诊断为肾癌;获取关于 mRNA 表
19、达谱和总生存期信息。最终纳入540 例肾癌患者进一步分析。使用 caret 将 540 例肾癌患者采用随机数据表法分为训练集和验证集两组,其中训练集患者为 275 例,验证集患者为 265例。训练集患者年龄 3069(42.824.16)岁;男性148例,女性127例;TNM分期:期168例,期 107 例;验证集患者 3070(42.954.14)岁;男性 137 例,女性 128 例;TNM 分期:期 164 例,期 101 例。两组年龄、性别、TNM 分期均衡可比,差异无统计学意义(t=0.364,P=0.735;2=0.243,0.036,P=0.622,0.849)。根据 N6-甲基
20、腺苷相关参考文献确定了“写入器”“擦除器”“读取器”等 23 个相关基因,并从 TCGA 数据库中获取相应表达,评估 N6-甲基腺苷与 LncRNA 的相关性。1.2方法1.2.1肾癌预后 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型的建立:筛选肾癌患者预后相关的 N6-甲基腺苷修饰的 LncRNA,在肾癌组织和正常组织其表达水平相差较大,10 个 LncRNA 呈低表达,21 个LncRNA 呈高表达。在训练集中,对 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 使用软件对“生存”R 包进行单因素 COX 回归分析,以 P65岁患者总生存期较高,差异具有统计学意义(均P 0.05)。数据表明 N6-甲基腺
21、苷相关 LncRNA可作为肾癌患者的预测指标。71现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024表 1多因素 COX 回归分析肾癌预后风险相关 LncRNALncRNA风险评分系数HR95%CIPTHBS41.754 30.6570.469 0.8640.042LRNC005710.546 90.4680.264 0.6290.001FAM160A1-DT1.345 51.2471.039 1.4680.045AC009948.20.625 41.3591.124 1.6270.040AC011476.31.880
22、 62.1641.896 2.3460.001AL133243.30.469 11.5971.301 1.8770.032DNM3OS0.659 21.6481.345 1.9210.031FLJ429690.689 21.5491.206 1.9240.036AC016394.21.120 32.6482.349 2.9670.001AL133482.10.235 41.6141.298 1.8990.038AC092614.10.615 61.7521.489 2.0330.006LINC013540.582 01.6491.427 1.9540.005AL513165.10.867 52
23、.6882.416 2.9570.001FLJ429690.536 41.6651.346 1.9480.031AL133482.10.9523 2.6962.468 2.9690.001AP001189.10.265 41.9581.724 2.2470.001左.基于训练集的风险评分总生存期;右.基于验证集的风险评分总生存期图 2N6-甲基腺苷相关 LncRNA 风险评分及其对肾癌患者预后的影响2.4N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型预后临床价值分析根据 N6-甲基腺苷相关预后 LncRNA水平表达与模糊聚类的相似性,聚类稳定性在k=2 9 间具有较好的稳定性。2.5功能、基因富集
24、分析对高、低风险组获取439 个差异基因富集分析:主要富集含有肌收缩、横纹肌细胞分化、肌原纤维、受体激活活性、血管平滑肌收缩等。图 A D:高风险肾癌患者在 G1 2 和 G3 4,期和期亚组的总生成期;图 E F:年龄 65 岁或 65 岁患者总生成期;图 G H:不同性别总生成期。图 3模型验证的生存曲线和多变量独立预后分析2.6分析 N6-甲基腺苷相关 LncRNA 配对模型与免疫细胞浸润的关系运用 R 软件对数据库突变数据进行分析汇总,高风险组和低风险组最高的驱动基因进行展示变异频率及变异信息,其风险评分与72现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab
25、 Med,Vol.39,No.2,Mar.2024T细胞、浆细胞的浸润程度呈正相关(r=0.638,0.657,P=0.001)。3讨论肾癌可发生肾实质任何部位,其中透明细胞癌最为常见,其致病原因尚未阐明,但有部分资料显示与吸烟、病毒、射线等因素有关。由于肾癌早期临床症状不明显,定期体检有助于患者及时发现病情,尽早治疗6。目前来说治疗肾癌的主要方式是外科手术,随着对肾肿瘤认识的深入,近十年来,迅速进展的靶向药物治疗技术和近年来发现的免疫治疗方法给转移性肾癌的防治带来了全新的方式和策略,未来还需要在靶向分子和免疫检查节点等方向进一步研究肾癌的分子病理、遗传和免疫相关的机制,为肾癌的临床诊治提供理
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