南华大学药物化学消化系统药物省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx
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1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry第1页2 第五章第五章 消化系统药品消化系统药品 Digestive System Agents第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药第二节第二节 镇吐药镇吐药第三节第三节 促动力药促动力药 第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药品肝胆疾病辅助治疗药品根据临床治疗目:第2页3掌握西咪替丁、雷尼替丁结构、化学名称、掌握西咪替丁、雷尼替丁结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制熟悉奥美拉唑结构、化学名称及用途熟悉奥美拉唑结构、化学名称及用途了解西咪替丁合成路线了解西咪替丁
2、合成路线学习要求:第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)第3页4 发病原因:发病原因:消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处,是由消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处,是由胃液消化作用引发胃粘膜损伤。胃液消化作用引发胃粘膜损伤。发生溃疡基本原因:胃酸分泌过多,胃粘膜抵发生溃疡基本原因:胃酸分泌过多,胃粘膜抵抗力下降,或二者兼而有之。抗力下降,或二者兼而有之。抗溃疡药是针对溃疡发生原因,降低胃酸分抗溃疡药是针对溃疡发生原因,降低胃酸分泌或保护胃黏膜来起作用。泌或保护胃黏膜来起作用。第4页5依据胃酸分泌机制:依据胃酸分泌机制:抑制攻击因子药品抑制攻击因子药品:中和过量胃酸抗
3、酸药中和过量胃酸抗酸药 抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抗胆碱能药抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑加强保护因子药品加强保护因子药品:粘膜保护药粘膜保护药第5页6各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品一、抗酸药一、抗酸药第6页7各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药品抗胆碱能药品H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂第7页8各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝第8页9各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品四抗微
4、生物药品四抗微生物药品长久以来,医学界认为:长久以来,医学界认为:胃内几乎是无菌胃内几乎是无菌1982年发觉幽门寄生螺杆菌年发觉幽门寄生螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡病因疡病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡第9页10电镜下电镜下幽门螺杆菌幽门螺杆菌 第10页11幽门螺旋杆菌这一重大发觉是当代消化疾病研究领域中里程碑事件澳大利亚科学家Marshall和Warren取得诺贝尔医学奖第11页12抗微生物药品抗微生物药品第12页13胃壁细胞分泌胃酸过程与药品作用示意图:胃壁细胞分泌胃酸过程与药品作用示意图:ss第13页141.组胺,Ach,胃泌素G
5、等刺激胃壁细胞底边膜 上受体,引发第二信使cAMP和Ca2+增加。2.经cAMP和Ca2+介导激活蛋白激酶,刺激由细 胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内管状泡与顶端膜内陷形成分 泌性微管融合,原位于管状泡处胃质子泵(H+/K+-ATP酶)移至分泌性胃管,将H+从胞质泵向 胃腔,与从胃腔进入胞浆K+交换,H+与从顶端 膜转运至胃腔Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸过程:胃壁细胞分泌胃酸过程:第14页15组胺刺激增加第二信使cAMP作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加钙离子作用大得多,故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶(胃质子泵)作为胃酸分泌最终一步,质子泵抑
6、制剂抑制该酶活性,故能够完全阻断任何刺激引发胃酸分泌。第15页16H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类(第一代):咪唑类(第一代):呋喃类(第二代)呋喃类(第二代):噻唑类(第三代)噻唑类(第三代):西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、H2-受体拮抗剂受体拮抗剂第16页17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类咪唑类咪唑类西咪替丁西咪替丁第17页18结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍代表药品西
7、咪替丁代表药品西咪替丁第18页19发觉发觉组胺作用组胺作用 在在20世纪世纪40年代,发觉年代,发觉 包括变态反应,损伤和胃分包括变态反应,损伤和胃分泌生理调整泌生理调整第19页20抗组胺药品抗组胺药品有效地减弱组胺许多反应有效地减弱组胺许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受受体拮抗剂体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对但不能拮抗胃部组胺对胃酸分胃酸分泌泌促进作用促进作用第20页21H1受体和受体和H2受体受体人们猜测:人们猜测:存在组胺受体两个亚型存在组胺受体两个亚型H2受体受体 可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌相关与胃酸分泌相关第21
8、页22开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年,以药品学年,以药品学家家Black博士为首研博士为首研究小组究小组,开始开始H2受体受体拮抗剂研究工作拮抗剂研究工作要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌药品药品 抗胃溃疡抗胃溃疡第22页23组胺结构改造组胺结构改造从组胺结构改造出发从组胺结构改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制胃酸受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用分泌作用不变部分不变部分可变部分可变部分第23页24第24页25发觉微弱作用拮抗剂发觉微弱作用拮抗剂四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发觉发觉N胍基胍基组胺有抗组胺有抗H2受体作受体作用用证实了构想证实了构想第25页2
9、6第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增加为四碳原子侧链增加为四碳原子链端换为碱性较弱甲基硫脲链端换为碱性较弱甲基硫脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍,且选择性好倍,且选择性好口服无效口服无效第26页27动态构效分析方法动态构效分析方法第27页28咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲结构分析组胺组胺1,4互变异构体(近互变异构体(近80%)阳离子只占少部分(约阳离子只占少部分(约3%)第28页29咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1,4互变异构体最少互变异构体最少二者占优势质点各不相同二者占优势质点各不相同第29页30研究方向研究方
10、向假设:假设:假如拮抗剂优势质点与组胺相同,假如拮抗剂优势质点与组胺相同,则拮抗作用可能增强则拮抗作用可能增强1,4互变异构体为组胺优势质互变异构体为组胺优势质点点明确研究方向明确研究方向经过基改变,增加经过基改变,增加1,4互变互变异构体量异构体量第30页31甲硫咪脲甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子含硫四原子链形成吸电子含硫四原子链环环5 位接上甲基位接上甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加第31页32甲硫咪脲证实了构想甲硫咪脲证实了构想生理生理pH下,甲硫咪脲下,甲硫咪脲1,4异构体异构体占优势占优势 体外试验:拮抗活性比咪丁硫脲强体外试验:拮抗活性比咪丁
11、硫脲强8-9倍倍 体内试验:反抗组胺或五肽内泌素体内试验:反抗组胺或五肽内泌素引发胃酸分泌作用,强引发胃酸分泌作用,强5倍倍活性和安全性都到达临床试验要求活性和安全性都到达临床试验要求第32页33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步临床研究中,观察到在初步临床研究中,观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止第33页34西咪替丁西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍取代物胍取代物替换硫替换硫脲基脲基在胍亚氨基氮上引入在胍亚氨基氮上引入氰基氰基 降低碱性降低碱性西咪替丁活性,临床作用和副西咪替丁活性,临床作用和副作用都符合临床要求作用都符合临床要求第34页35西咪替丁西咪替丁第一个第
12、一个H2受体拮抗剂药品受体拮抗剂药品1976年在英国率先上市年在英国率先上市第35页36与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较传统胃溃疡治疗方法传统胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意第36页37西咪替丁在商业上成功西咪替丁在商业上成功上市时上市时20美元美元100粒粒药学史上第一个每年销售额超药学史上第一个每年销售额超出十亿美元药品出十亿美元药品H2-受体拮抗剂西咪替丁发觉受体拮抗剂西咪替丁发觉是合理药品设计经典实例是合理药品设计经典实例第37页38第38页39诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However,the research work carr
13、ied out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.第39页40西咪
14、替丁西咪替丁Cimetidine 第一个上市第一个上市H2-受体拮抗剂,一问世很快就成受体拮抗剂,一问世很快就成为治疗溃疡病为治疗溃疡病首选药品。首选药品。西咪替丁主要结构分为三部分:西咪替丁主要结构分为三部分:咪唑环,含硫原子链和取代胍基咪唑环,含硫原子链和取代胍基因为含有氰基,可造成水解,使西咪替丁不稳定。因为含有氰基,可造成水解,使西咪替丁不稳定。第40页41性质性质:呈弱碱性,稀矿酸中溶解呈弱碱性,稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀(可与普通胍类结合生成兰灰色沉淀(可与普通胍类化合物区分)化合物区分)经灼热,放出经灼热,放出H2S气体
15、,使醋酸铅试纸显黑气体,使醋酸铅试纸显黑色色(大部分大部分H H2 2-受体拮抗剂都含有带硫四原子链,受体拮抗剂都含有带硫四原子链,均能够采取有机破坏后判别硫原子方法进行判均能够采取有机破坏后判别硫原子方法进行判别别)。)。第41页42临床应用临床应用治疗活动性十二指肠溃疡,预治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等都有效防与治疗应激性溃疡等都有效中止用药后复发率高,需维持中止用药后复发率高,需维持治疗治疗可用于增强免疫功效可用于增强免疫功效第42页43西咪替丁咪唑环与西咪替丁咪唑环与P450酶结合可酶结合可降低药酶
16、活性,为该酶抑制剂,可降低药酶活性,为该酶抑制剂,可能影响许多药品代谢速率,合并用能影响许多药品代谢速率,合并用药时需加注意。药时需加注意。第43页44合成路线合成路线第44页45代表药品代表药品-雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidine结构特点:结构特点:呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环第二个上市第二个上市H2-受体拮抗剂受体拮抗剂第45页46意义:意义:Ranitidine问世突破了曾一度认定咪唑环是该类药品与H2-受体识别必要结构这一假定。优点:优点:1.高效,速效,长期有效。2.副作用小,无抗雄性激素作用。第46页47结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨(二甲氨甲基
17、)甲基)-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐第47页48理化性质理化性质1,碱性,碱性2,水解性,水解性3,判别,判别第48页49碱性碱性pKa(HB+)6.8在稀矿酸中溶解,稀氢氧化钠在稀矿酸中溶解,稀氢氧化钠液中极微溶解液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸非水滴定来测含量用高氯酸非水滴定来测含量第49页50判别反应判别反应胍基判别胍基判别:(:(硫酸铜氨水硫酸铜氨水)含硫化合物判别:醋酸铅试纸含硫化合物判别:醋酸铅试纸第50页51体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度为静脉注射量生物利
18、用度为静脉注射量70%药品大部分以原形随尿排出药品大部分以原形随尿排出12小时排除小时排除40-50%第51页52发觉发觉Glaxo企业亦步亦趋追踪西咪企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究替丁研究开发企业开发企业me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药品剂药品开始时研究四唑衍生物,未能开始时研究四唑衍生物,未能成功成功第52页53发觉发觉选择选择呋喃环呋喃环,并用环外,并用环外二甲氨二甲氨基基以使其有类似咪唑环硷性以使其有类似咪唑环硷性终于得到了成功终于得到了成功第53页54作用作用用于治疗十二指肠溃疡,良性用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返流性食胃溃疡,术后溃疡,返流性食管炎等管炎等较西咪
19、替丁强较西咪替丁强5-8倍,对胃及倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高十二指肠溃疡疗效高速效和长期有效速效和长期有效第54页55副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素副作用无抗雄性激素副作用与其它药品相互作用也较小与其它药品相互作用也较小第55页56构效关系:构效关系:1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代芳杂环芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲四原子链四原子链平面平面“脒脒脲基团脲基团”第56页57二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 第57页58质子泵:H+/K+-ATP酶作用特点:作用特点:
20、1、作用最强。2、选择性强,副作用小。.研究工作:研究工作:吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑第58页59 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层,含有排出分布胃壁细胞表层,含有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不断循环进行,所以断循环进行,所以H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞,在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞,在这一点与H2受受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸最终共同通道最终共同通道H+K+-A
21、TP酶,与兴奋胃酸分酶,与兴奋胃酸分泌类型、路径无关,能够治疗各种原因引发泌类型、路径无关,能够治疗各种原因引发消化性溃疡。消化性溃疡。而且作用最强、选择性高,副作用小。而且作用最强、选择性高,副作用小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂第59页60药品发展药品发展第60页61代表药品代表药品:奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点:结构特点:苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基,亚磺酰基,S有旋光性有旋光性第61页62理化性质:理化性质:1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定,对强酸不稳定。水溶液不稳定,对强酸不稳定。第62页63质子泵抑制剂特点质子泵抑制剂特点1、作用面广、作用面
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