铝职业接触所致健康危害研究进展_王玺凯.pdf

工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2综述铝职业接触所致健康危害研究进展王玺凯1，唐蓉2，王艳丽2（1.西安市中心医院职业病科，陕西 710003；2.西安市中心医院口腔科，陕西 710003）【摘要】铝元素广泛存在于自然界，由于其良好的理化性质而被应用于各个领域。随着人类接触铝元素的情况日益增多，在一定程度上增加了铝元素在人体内的蓄积，尤其是职业暴露人群，其毒性和健康危害引起广大学者关注。近期研究发现，长期接触铝元素会导致人类认知障碍、痴呆、生殖和免疫毒性等疾病。为做好铝中毒的研究和防治工作，本文将近年来铝职业接触限值、铝暴露的吸收代谢和健康危害影响的相关研究进展予以综述。【关键词】铝元素；毒性中图分类号 R135.1文献标识码 A文章编号 10007164（2023）02017505DOI：10.13692/ki.gywsyzyb.2023.02.021Research progress on occupational health hazards ofaluminum exposureWANG Xi-kai*，TANG Rong，WANG Yan-li*Department of Occupational Disease，Xian Central Hospital，Shaanxi 710003，China【Abstract】Aluminum widely exists in the natural world，and it has been used in various fields for its physical andchemical properties.The increasing exposure of human to aluminum，especially occupational exposure，have increasedthe accumulation of aluminum in human body.Recent studies have found that long-term intake of heavy aluminum cancause cognitive impairment，dementia，reproductive and immune toxicity.The harm of aluminum on human health hascaused the general attention of scholars.In order to improve the research and make a better prevention of aluminumtoxicity，here is to make a review of the research of the occupational exposure limits，absorption and metabolism andhealth hazards of aluminum exposure in recent years.【Keywords】Aluminum；Toxicity铝（aluminum，Al）是一种常见的低毒金属元素，长期接触可在体内产生一定的蓄积，与机体的多种蛋白质、酶等重要成分结合，损害人体健康。世界卫生组织国际癌症研究机构于2017年将铝制品列为一类致癌物。职业环境中铝可通过呼吸道、消化道等途径进入人体，对神经系统、呼吸系统及骨骼系统等均可产生毒性作用。我国是世界上最大的原铝生产和出口国家之一，职业铝暴露人群众多，其健康问题引人关注。目前我国尚无足够的流行病学资料证实铝暴露对职业人群的毒性危害，也未见铝生物接触限值的相关研究报道。本文就国内外关于铝的毒性研究进行归纳，综述了铝暴露对健康危害的影响，为我国铝暴露研究提供可靠数据，从而推动我国金属与健康、金属与疾病的基础理论研究。1理化特性金属铝（Al，CAS号 7429-90-5）的相对密度为2.7 g/cm3，熔点 660，沸点 2 467，热导率237 W/（mk），比热容 880 J/（kgK）。纯铝是一种轻而有韧性的金属，具有延展性、导电性、导热性、高反射性和耐氧化等良好性能而被广泛使用。当铝暴露在空气中时，就会形成一层氧化铝薄膜，这使铝具有抗腐蚀能力，但氧化铝微溶于酸碱和水。2人体摄入铝的来源及吸收代谢人体铝的摄入主要分为生活性、医源性和职业性三类。世界卫生组织和美国环保署建议，饮用水中铝含量应低于 0.2 mg/L。含铝抗酸剂、透析液的使用时造成医源性铝摄入的主要来源。而职业性基金项目作者简介通信作者陕西省重点研发计划（2021SF-473）；西安市卫生健康委员会科研项目（2023YB01）。王玺凯（1986-），男，副研究员。王艳丽，E-mail： 175工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2铝接触直接威胁着铝作业人员的身体健康。铝在人体的生物学利用率为 0.1%1.0%，超过 95%的铝经肾脏排泄，2%的铝经胆汁排泄。人体铝吸收主要在小肠末端，可能与钠的转运过程、钙的吸收和细胞的扩散等相关，并且甲状旁腺激素以及乳酸盐、柠檬酸盐的存在有助于增加肠道中铝的溶解度，而含硅酸盐的化合物会减弱肠道中铝的吸收1。人体铝运输涉及被动扩散和主动运输两种，以及相邻肠上皮细胞间的主动扩散过程，此过程的效率受体内钙和铁的生理浓度变化以及转铁蛋白量增加的影响。此外，铝可经呼吸道吸收，并在肺中蓄积。当作业工人暴露于含有铝或铝化合物的粉尘中时，铝细颗粒经呼吸道进入体内，肺上皮有多种多样的不同类型细胞，特别是在肺泡上皮细胞中，存在转运蛋白和通道，肺部是铝积累的场所，随后进入体循环，在血液、骨骼和尿液中均可检出铝2；另一种可能性是，可溶性铝化合物溶解到嗅觉上皮细胞内的粘液层中，并通过嗅觉神经将铝复合物或微粒运输到大脑中3，但是通过这种途径的生物利用度尚未得到充分研究。血浆中铝的生理浓度为 12 g/L，循环系统中仅 5%的铝是游离的，而剩余的铝与血浆中的转铁蛋白（90%）和柠檬酸盐结合4。在人体中，铝不会大量沉积，其总量大约为 3050 mg，且在不同的组织中分布不均匀。根据铝摄入途径不同，其分布部位也不同，如经呼吸道摄入时主要分布器官依次是肺、肝和脑等，经消化道摄入时主要分布器官依次是骨、睾丸和脑等5。在评估体内铝浓度的研究中发现，血浆半衰期约在停止接触后的数年内，这反映了储存在骨骼和脑中铝释放缓慢。健康人体内95%的铝通过肾脏清除，其中近2%通过胆汁清除，使用铝螯合剂（如柠檬酸盐）可能会增加尿液和胆汁中结合金属的排泄。尿液中铝浓度的增加反映短期铝暴露，而血浆中铝浓度水平与长期铝暴露有关，并反映了这种金属的体内总含量。3健康危害研究3.1中枢神经系统早期研究发现，对兔脑内注射铝盐会导致神经退行性变化，类似于异常 Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFT），这是阿尔茨海默病的主要病理特征。NFT 的形成主要与 Tau蛋白的过磷酸化，A的沉积有关，在电镜下，变性的神经元纤维丝状物呈现为螺旋、卷曲或直线状。而光镜下，是聚集成束而形成的神经纤维缠结，最终导致神经元功能障碍及凋亡6。阿尔茨海默病患者大脑的某些区域铝浓度水平达到了铝诱导高等哺乳动物神经元导致神经原纤维变性所用剂量，而在饮用铝超标水的地区，阿尔茨海默病的发生率也会增加，表明铝与阿尔茨海默病有很强的相关性7。1972年Alfrey等8首次发现，接受长期血液透析的患者出现一种新的透析痴呆（透析性脑病），认为是透析液中高浓度铝造成的，然而在这些患者中观察到的神经病理学和临床症状与阿尔茨海默病并不相似9。因此，有关铝摄入导致阿尔茨海默病的观点尚未定论。动物研究发现，铝是大脑中氧化应激的来源，会扰乱神经元稳态并抑制线粒体呼吸，可能会引起长期的病理变化，活性氧含量增加可能会刺激淀粉样蛋白沉积物的形成，动物大脑纹状体中多巴胺水平的显着降低与帕金森病患者死后大脑中多巴胺浓度升高有关10-11。回顾分析职业暴露条件下铝的神经毒性，长期接触铝化合物会导致神经系统损伤以及精神和运动技能障碍，是轻度认知功能障碍发病的危险因素之一12。对某铝铸造厂工人的研究发现，工人在铝浓度为 4.511.0 mg/m3环境中至少工作 6年，血中铝浓度达 136.85 g/L，出现精神运动功能、记忆力减退和情绪不稳定13；而在另一项研究中发现，67名氧化铝接触作业工人，除了头痛、情绪兴奋性增加、注意力差、失眠和情绪变化等复杂症状之外，还出现脑电图的偏差。铝暴露工人血浆铝浓度增加也可能引起作业工人执行功能和视空间认知功能损害，并且也出现了以协调、记忆和抽象思维障碍、抑郁为主要表现的认知功能障碍14。3.2呼吸系统铝主要以粉尘形式通过呼吸道蓄积在肺部，是毒性作用的主要靶器官，引起慢性炎症、哮喘、肺纤维化甚至铝尘肺等一系列疾病表现15。Mazzoli-Rocha等16观察到铝粉尘吸入染毒的小鼠肺部组织学改变，表现出更高的肺泡塌陷面积和多形核细胞流入，证明了铝暴露会直接引发肺损伤并降低肺功能。一项对城市人群重复测量的纵向研究表明，在36年的随访测量尿铝和肺功能，发现铝暴露与肺功能降低和慢性阻塞性肺病风险增加有关17。职业工人长期暴露于铝粉尘环境中，会对呼吸系统造成更严重的损伤，其中更多的研究了职业性铝暴露对肺部疾病的影响。铝粉尘在肺部沉积会加重炎症，直接干扰肺免疫系统，使其肺纤维化。176工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2Haatka等18将铝粉尘或氧化铝悬浮于盐水中对大鼠进行气管内滴注实验，结果显示，铝粉尘具有较强的促炎作用，比氧化铝更具有致纤维化作用，导致胶原沉积和弹性蛋白酶纤维重塑增强，促进肺纤维化。此外，在促炎性修复反应中发现Clara细胞蛋白（CC16）、透明质酸和金属蛋白酶MMP-2和MMP-9 的参与，其中 CC16 蛋白是这一过程最敏感的生物标志物。在随后的铝冶炼厂的调查中显示，血清中铝和 CC16蛋白浓度存在很强的负相关性，证实了 CC16蛋白与 Al3+竞争结合肺上皮脂质位点的假设，表明了铝元素的有害作用。Dave等19对8名长期吸入麦金太尔粉（铝和氧化铝的混合物）的矿工尸体进行解剖，检测肺中铝浓度为 476 g/g干重，且铝沉积与吸烟无关。文献 20 对某矿粉厂职业工人研究发现，粉尘成分以氧化铝为主，累计发生铝尘肺病例 83 例（以粉碎工和筛砂工的发病率突出），现场铝粉尘浓度在不同工种差异亦较大，中位数在37.3105.7 mg/m3。3.3骨骼系统铝暴露还会引起对骨骼的损伤，长期摄入并蓄积于骨骼中，导致骨质病变。相关研究发现，人体内铝浓度过高导致血清无机磷吸收减弱，继而影响钙的吸收；另外进入骨骼中的铝主要替代钙沉积于骨基质的羟基磷灰石中，降低骨矿质化的速率，两者共同造成骨基质钙流失及抑制骨生成，导致再生障碍性骨病，属于骨性营养不良，其进一步会形成软骨病21。杨莉萍等22通过动物实验，研究不同剂量氯化铝暴露对小鼠骨骼和牙的毒性作用时，发现高剂量铝暴露可通过抑制骨形成影响矿质化过程，最终导致骨质疏松。此外，Zhang F 等23研究中提到转化生长因子（TGF-1）和骨形态发生蛋白 2（BMP-2）在调节骨组织发育中有重要作用，属于软骨刺激生长因子，实验中发现氯化铝染毒大鼠的TGF-1和BMP-2表达均降低，提示铝可通过抑制软骨刺激生长因子的表达来抑制软骨形成。3.4免疫系统有动物研究显示，对大鼠饮用水加入三氯化铝120 d后，铝暴露可导致IgM水平降低而IgG、IgA、IgE水平升高，表明铝诱导大鼠过敏反应及影响体液免疫24。自早期Glenny发现含铝佐剂（氢氧化铝）对免疫系统具有更强的免疫原性以来，各种铝佐剂已被广泛用于疫苗的制备，铝佐剂通过直接和间接机制激活树突状细胞，其吞噬作用破坏吞噬溶酶体激活NLRP3炎性小体，导致IL-1和IL-18迅速升高，因此铝佐剂可诱导细胞免疫25。此外，对于铝暴露与自身免疫性疾病的关系也有学者研究，YaoZuo等26探讨了再生障碍性贫血（AA）患者的免疫状态和血浆铝水平之间的关系，发现铝暴露的 AA患者外周血CD4+T细胞和CD4+/CD8+T细胞比值均高于健康者，且铝暴露 AA 患者的外周血 IL-10水平高于非铝暴露 AA 患者，提示铝暴露会影响人体免疫系统。3.5生殖系统铝具有生殖毒性，可在生殖系统累积，影响机体抗氧化能力并对遗传物质造成损害。由于缺乏前瞻性或剂量控制的人体研究来深入了解铝暴露的潜在生殖毒性，因此铝生殖毒性的评估侧重于动物研究。早在90年代就通过大鼠腹腔注射硫酸铝的实验发现曲细精管生精细胞损伤并出现睾丸毒理性病理改变。Hala等27 对性成熟大鼠采用剂量20 mg/kg体质量的 AlCl3经管饲法给药 70 d 后，对比对照组发现，AlCl3导致终体重、性器官相对重量、精子浓度和活力、血清睾酮浓度和超氧化物歧化酶（SOD）活力显著降低，精子异常和硫代巴比妥酸反应物（TBARS）浓度显著增加以及引起睾丸组织结构的明显改变。近年的铝诱导毒性研究还发现AlCl3也可导致促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）浓度显着降低28，表明铝暴露对动物生殖系统和睾丸组织具有相应毒性。随着精液中铝浓度升高，精子发生受损和精子数量减少，但与精子活力并无关系，而 Jamalan等29研究发现暴露于120 mmol/L 浓度AlCl3的精子出现运动性降低和丙二醛（MDA）增加，结果表明铝暴露可诱导脂质过氧化。此外，调查发现某工厂高浓度铝暴露工人正常活动精子数量及精子浓度显著降低，这些动物与人类研究证明了铝暴露可诱导生殖毒性。4铝暴露职业接触（生物）限值目前，国际上关于铝暴露的人群资料数据不多。美国 ACGIH 推荐铝粉及氧化铝（以铝计）的职业接触限值均为10 mg/m3，致癌性的分级为A4类（证据不足的人致癌物）30。我国2015年出版的 危险化学品目录 已将铝粉等列为危险化学品31，GBZ 2.1-2019 工作场所有害因素职业接触限值第 1部分：化学有害因素 中规定氧化铝的职业接触限值为4 mg/m3，严于国际标准。其次，国标还规定对职业工人需要进行生物监测，对血、尿等生物材料中的化学物质含量系统监测。铝的吸收代谢表明，大部分铝是经肾脏排泄，177工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2尿铝是识别人体内铝含量的生物监测指标。国际上并没有铝的职业接触生物限值的统一标准，德国工业有害物评价委员会和芬兰职业健康研究所推荐尿铝的生物接触限值分别为200 g/L和162 g/L32，我国与美国也并无相关标准，显然，需更深入研究职业接触生物限值。5展望尽管在大多数暴露情况下，铝在体内蓄积尚未达到毒性反应浓度，但随着我国电解铝等行业的飞速发展，作业工人有可能暴露于高浓度铝环境中，这将有可能导致某些生理系统的毒性。虽然我们无法判断哪些系统更容易受到铝的“攻击”，引起疾病表现。其次加强铝的职业健康危害动态观查，收集相关职业流行病学和实验研究资料，以人群资料为依据获得理想的剂量-效应关系，逐步建立我国职业人群铝的生物接触限值，以保障职业人群健康。参考文献 1 Krewski D，Yokel RA，Nieboer E，et al.Human healthrisk assessment for aluminium，aluminium oxide，andaluminium hydroxideJ.J Toxicol Environ Health BCrit Rev，2007，10 Suppl 1（Suppl 1）：1-269.2 Lu X，Xu S，Zhang Y，et al.Longitudinal study of theeffects of occupational aluminium exposure on workerscognitionJ.Chemosphere，2021，271：129569.3 刘佳喜，张立丰.铝的毒性作用研究进展J.现代预防医学，2021，48（05）：806-809.4 Brown RO，Morgan LM，Bhattacharya SK，et al.Pote-ntial aluminum exposure from parenteral nutritionin patients with acute kidney injuryJ.Ann Pharmacother，2008，42（10）：1410-1415.5 Bagepally BS，Balachandar R，Kalahasthi R，et al.Association between Aluminium exposure and cognitivefunctions：A systematic review and meta-analysisJ.Chemosphere，2021.268：128831.6 Wang Y，Li H，Zhang J，et 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2023，Vol.49，No.2模式，这样可以对潜水捕捞作业人员有一个连续性的管理，严格开展职业健康监护，做到早发现、早诊断、早调岗。潜水捕捞员作业有一定的季节性，在大连地区主要是在冬季和春季捕捞海参作业，主要作业时间累积不到半年，故部分海产养殖企业存在季节性用工问题。还有一大部分潜水员属于自由职业者，雇佣结束，与企业就不存在劳动关系，今后一旦发生职业病，再追究企业相关责任就相对比较困难，致使难于进入职业病诊断程序，劳动者切身利益受损。职业病诊断中要求必须有劳动关系，患病者应是企业、事业单位或个体经济组织的劳动者，相关报道3-4中对职业病诊断过程中涉及劳动关系和雇佣关系也进行了案例分析。缺少离岗时职业健康检查，也是一个普遍现象，针对这一问题，需要加强用人单位培训学习，告知用人单位应尽的义务，不给劳动者做离岗职业健康检查就与其解除劳动关系，一旦今后患病，劳动者仍然是可以通过法律途径维护自身合法权益的。用人单位是职业病防治的主体责任人，海产养殖企业、捕捞公司，应严格履行管理责任，对潜水员健康负责。应为作业者提供专业培训机会，以防严重事故发生。本次调查走访企业职业病危害申报率不足60%，应加大执法力度，进一步提高涉潜水作业企业职业病危害申报。对于纯自由职业者，加大宣传教育，普及潜水作业相关职业卫生健康知识，提高潜水人员健康意识。据报道5，某医疗机构曾接诊过一个患有较明显急性减压病后遗症，还仍然长期从事潜水作业的潜水员，说明部分潜水员对自身保护意识不足，没有尽到自身健康第一责任人的义务。潜水员要严格遵守潜水操作规则，凡潜水作业后出现可疑减压病症状及被迫紧急上潜者，只要有条件，均应尽快送入加压舱做常规治疗。参考文献 1 刘颖萍，姜树华，李振雪，等.大连地区海产品捕捞业急性减压病流行病学调查J.中国工业医学杂志，2010，23（1）：52-54.2 焦晓敏，姜树华，马雪松.大连地区海产品捕捞业减压病发病情况分析J.中外健康文摘，2012，9（10）：124-125.3 黄瑞妍.职业病诊断涉及的劳动关系问题探讨J.中国职业医学，2020，（4）：478-482.4 刘月红，潘宝忠，唐学平，等.区别职业病诊断中劳动关系与雇佣关系案例分析J.海峡预防医学杂志，2015，21（3）：69-70.5 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