绿谷医药科技：22年的创新...破实现多靶抗阿尔茨海默病_管浩.pdf

观点 VIEWPOINT 专题策划 载体建设 华东地带38绿谷医药科技：22 年的创新突破，实现多靶抗阿尔茨海默病绿谷医药科技：22 年的创新突破，实现多靶抗阿尔茨海默病 本刊记者/管浩面对阿尔茨海默病 17 年来无新药上市的空白，绿谷医药是如何有效利用产学研各方优势，从“脑肠轴理论”原理出发，为抗 AD 药物的研发提供了全新思路与方向的？为什么说产学研融合是科技成果转化的重要推动力？专题策划 载体建设 华东地带 观点 VIEWPOINT39阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，简称 AD)俗称老年痴呆症，是最常见的神经退行性疾病，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力就会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。据国际阿尔茨海默症 2018 年报统计，目前全球有超过 5000 万痴呆症患者，随着人口逐渐老龄化，阿尔茨海默症的危害越发显现，到2050年预估全球将有1.5亿患者。截至目前，全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到 2050 年我国患者将达 4000 万人。阿尔兹海默症药物一直都是药企的研发“黑洞”。全球自 1998 年到 2017 年，共有146 种 AD 药物进入临床阶段，但其中绝大多数以失败告终。在九期一上市之前，全球用于临床治疗 AD 的药物只有 6 款，但临床获益并不明显，仅能短期改善症状，长期不能延缓或阻止病程进展。2019 年 11 月 2 日，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司（简称“绿谷”）历时 22 年共同研制、开发的，用于治疗阿尔茨海默病的新药甘露特钠胶囊（商品名：九期一，代号：GV-971）在国内获批上市。GV-971 是具有完全自主知识产权的国产创新药，也是全球首个寡糖类多靶点系统性治疗阿尔茨海默病的创新药物。GV-971的获批上市，成为自 2003 年以来“全球第一个”被批准的阿尔茨海默病新药，不仅填补了这一领域全球17 年来无新药上市的空白，更满足了众多病患临床急需用药的期待。来自海洋的原创新药20 世纪至今，阿尔兹海默症药物都是基于各种假说研发。自 1906 年世界首例患者被报道至今，其发病机理和治疗方法仍是世界难题。该病典型的病理特征是-淀粉样蛋白(A)在大脑中沉积形成“斑块”，以及神经细胞 Tau 蛋白过度磷酸化形成“神经原纤维缠结”。因而，此前阿尔茨海默病药物研究主要也是针对-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白两个靶点。GV-971 是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。在研发过程当中，该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉教授通过对“GV-971”的作用机理研究，创造性地提出了阿尔兹海默症“脑肠轴理论”，即 AD 不是一种大脑局部疾病，而是一种全身多系统功能紊乱的慢性复杂疾病。在 AD 的发病过程中，不仅有脑内 A 的沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化，也伴随着肠道菌群的失衡。菌群失衡会导致异常代谢产物的升高和外周炎症，外周免疫细胞进入大脑，与脑内观点 VIEWPOINT 专题策划 载体建设 华东地带40小胶质细胞共同介导脑内的神经炎症，进而导致神经元的损伤和认知功能的下降。在这情况下，要想在 AD 治疗上取得突破性进展，不能只针对单一靶点，不能再“头痛医头，脚痛医脚”，而应该采取多环节、整体观为基础的治疗策略。“伟大的发现”总是具有偶然性的。GV-971 的诞生也是源于 A（淀粉样蛋白）学说。20 世纪 90 年代时期，抗 AD 药物研究还是“A学说”占据主导。所以在最初研究的时候，耿美玉教授团队也是从利用外源性糖链，以竞争性抑制的方式来抑制内源性糖链作为分子伴侣促进 A 聚集的角度来开始探索的。1997 年，从日本博士毕业后的耿美玉教授回到了中国海洋大学。基于对“内源性糖胺聚糖类物质作为 A 重要的分子伴侣，在加速 A聚集、毒性状态形成过程中发挥关键作用”的认识，建立了集“A 多位点捕获、神经元细胞保护、血脑屏障透过”为一体的筛选体系，发现了体外具有神经细胞保护作用的聚甘露糖醛酸（M 段，工艺代号 1）。之后，采用创新的降解手段和修饰策略进一步对褐藻胶聚糖 M 段进行降解、修饰及工艺优化，结合系统的构效关系研究，最终确定了有效成分，而这一产品也就被命名为 971。后期全面、深入的机制研究发现：GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能。从临床中来到临床中去，产学研“三家接力”药物研发的共性基础是要首先解决临床的问题。不同疾病的系统紊乱特点是不一样的，所以要先了解病人临床的真实情况。在 GV-971产品开发过程中，绿谷在做适应症拓展时，首先就是找这个领域的专家合作，先做临床的一些队列研究，基于病人所展现出来的特征，再利用临床的样本来构建动物模型、筛选糖药物，最后进入临床评论。自进入临床试验以来，先后有 1199 例中国受试者分别参加了九期一的 I 期、II 期和III 期临床试验。其中 III 期临床试验由北京协和医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了 818 例受试者的服药观察。为期 36 周的 III 期临床研究结果表明，从第 4 周起，九期一即对认知功能有显著改善，在整个 36 周的观察周期内，九期一对患者的认知功能具有持续、稳健的改善作用，试验终点时与安慰剂组相比认知功能改善 2.54 分；此外，药物安全性良好，不良事件发生率与安慰剂无显著差异。新药的创制是一个复杂而漫长的系统工程。GV-971 从最开始临床前在中国海洋大学、上海药物研究所的研发，到转让给绿谷制药进行后续 II 期和 III 期的临床开发和产业化生产，是一个产学研密切结合，协同创新的典范。“九期一的成功上市是我们三家单位接续努力、协同创新的结果。”张靖表示，在整个专题策划 载体建设 华东地带 观点 VIEWPOINT41产品开发的全过程，药物发明人耿美玉教授及主要科研团队，全程参与，为产品的开发提供科学把关和技术指导，也是产品最终走向成功的关键。这对于构建、完善我国原创新药创制从发现、研发到未来上市的协同创新机制，具有较强的示范意义。一款新药从研发到临床，再到形成产品上市，听完其中的故事细节我们只花了十几分钟，但整个过程却经历整整 22 年。在 GV-971 产品开发过程中，绿谷也逐渐建立了一支百余人的高水平技术研发团队。由具有多年药物研发经验的领军人才带领，形成了覆盖药学、制剂、工艺、药理、临床等新药研发各专业领域，以及覆盖临床前研究、临床药品生产、样品分析、数据管理和统计等药物研发全价值链的专业研发团队。项目的成功转化离不开政府在政策上的支持。张靖表示，这类支持对于民营企业创新起到了很强的驱动作用。在政策扶持下，接下来绿谷也将继续新产品的研发投入，张靖表示，“未来我们主要还是聚焦认知健康领域。把GV-971 在抗 AD 药物领域做好的同时，再开拓该药物在其他认知障碍及神经退行性疾病方面的适应症”。