高分组前列腺癌组织中PCDH9表达缺失且与p53、Rb、STAT3的表达相关.pdf

现代泌尿外科杂志前列腺癌专题高分组前列腺癌组织中 PCDH9表达缺失且与 p53、Rb、ST A T 3的表达相关王浩，彭丽娟”,夏中友，徐雨来，孙静，张旭乾”,龙琼先，伍季1（南充市中心医院，川北医学院第二临床医学院：1.泌尿外科，2.病理科，四川南充6 37 0 0 0）The expression of PCDH9 was absent in prostate cancer tissues in the high-scoregroup and was associated with the expressions of p53,Rb and STAT3WANG Hao,PENG Lijuan,XIA Zhongyou,XU Yulail,SUN Jing,ZHANG Xuqian,LONG Qiongxian,WU Jil(1.Department of Urology,2.Department of Pathology,Nanchong Central Hospital,Second Clinical Schoolof North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Objective To explore the expression of PCDH9 loss in regulating cell cycle and promoting tumor progression.Methods The clinical records of 127 cases of prostate cancer treated during 2018 and 2023 were collected,including87 paraffin tissue samples from the G4-5 group and 40 from the G1-3 group.The expressions of PCDH9,p53,Rb and STAT3were detected with immunohistochemical staining,and the relationship between their expressions and clinicopathologicalcharacteristics was analyzed.ResultsThe expression deletion rate of PCDH9 in prostate cancer tssues in G4-5 group(44.8%vs.7.5%)was significantly higher than that in G1-3 group(P0.001).The positive expression rates of p53 andSTAT3 were 34.5%and 89.7%,respectively,and the expression loss rate of Rb was 27.6%in G4-5 group.The expression lossrates of PCDH9 and Rb were associated with neuroendocrine-like histological morphology,nerve invasion and vascular invasion(P0.05).In G4-5 group of prostate cancer,PCDH9 expression was positively correlated with the expressions of p53(r=0.345,P0.05),Rb（r =0.50 3,P 0.0 5）a n d ST A T 3(r=0.2 2 4,P 0.0 5).Co n c l u s i o n PCD H 9 i s p r o n e t o l o s s o fexpression in high-group prostate cancer tissues,especially in cases with neuroendocrine-like histological morphology,which mayregulate the cell cycle through the STAT3 signaling pathway,thereby promoting tumor progression.KEY WORDS:prostate cancer;neuroendocrine;PCDH9;p53;Rb;STAT3;molecular biology;cell cycle;tumor progression摘要：目的探讨前列腺癌中原钙黏蛋白9(PCDH9)的表达缺失在调控细胞周期、促进肿瘤进展中的作用。方法选取南充市中心医院病理科2 0 18 2 0 2 3年存档的前列腺癌样本12 7 例，其中根据世界卫生组织/国际泌尿病理协会分级标准（WHO/ISUP)分组为G45组的石蜡组织标本8 7 例,G13组的石蜡组织标本40 例。应用免疫组织化学染色检测前列腺癌组织中PCDH9和细胞周期相关蛋白人类肿瘤抑制蛋白53（p53）、视网膜母细胞瘤（Rb)肿瘤抑制蛋白及信号转导和转录激活因子3(STAT3)的表达情况，分析其表达与临床病理特征的关系。结果PCDH9在G45组前列腺癌组织中的表达缺失率（44.8%Us.7.5%）显著高于G13组（P0.001）。G 45组前列腺癌组织中p53、ST A T 3的阳性表达率分别为34.5%、8 9.7%,Rb的表达缺失率为2 7.6%。PCDH9、Rb 的表达缺失与是否伴有神经内分泌样组织学形态、神经侵犯和脉管侵犯相关(P0.05）。高分组前列腺癌组织中，PCDH9表达与p53（r=0.345,P 0.0 5）、Rb（r=0.50 3,P 0.0 5）及STAT3（r=0.2 2 4，P 0.0 5）的表达呈正相关。结论PCDH9在高分组前列腺癌组织中易发生表达缺失，且表达缺失患者常伴有神经内分泌样组织学形态，高分组前列腺癌中PCDH9表达缺失可能通过 STAT3信号通路调控细胞周期，进而促进肿瘤的进展。关键词：前列腺癌；神经内分泌；原钙黏蛋白9；人类肿瘤抑制蛋白53；视网膜母细胞瘤；信号转导和转录激活因子3；分子生物学；细胞周期；肿瘤进展中图分类号：R737.25在我国，新诊断出的前列腺癌患者多数为局部进收稿日期：2 0 2 3-10-11修回日期：2 0 2 3-12-15基金项目：四川省卫健委科研课题项目（No.20PJ297）通信作者：伍季，主任医师，硕士生导师。E-mail：w u ji2 16 8 s in a.c o m作者简介：王浩，硕士研究生在读。研究方向：泌尿外科肿瘤。E-mail:2024年3月第2 9 卷第3期文献标志码：Ahttp:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top273D0I:10.3969/j.issn.1009-8291.2024.03.014展期或转移期，仅有33%为临床局限型。研究认为神经内分泌分化和神经内分泌性前列腺癌是导致前列腺癌进展产生去势抵抗的关键因素，具有神经内分泌特征的前列腺癌患者存在视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb）基因缺失和/或人类肿瘤抑制274蛋白53（tumor suppressorprotein53，p 53）基因突变2 。原钙黏蛋白9（protocadherin9,PCDH9)具有介导细胞间粘附和调控多个效应因子的功能，其表达缺失可引起肿瘤生长和转移3。本课题组前期研究发现PCDH9在前列腺癌组织中的表达缺失比例为27.2%,且与肿瘤的分级、临床分期及前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平密切相关4,但PCDH9表达缺失在高分期前列腺癌进展中的作用仍不清楚。本研究着重分析高分期前列腺癌患者中PCDH9表达缺失与细胞周期相关p53、Rb 及STAT3蛋白表达的相关性，探讨PCDH9表达缺失在调控细胞周期，促进肿瘤进展中的作用，为临床治疗晚期前列腺癌提供新的靶点。1资料与方法1.1一般资料根据欧洲泌尿外科协会指南（2 0 13年)5，前列腺癌分为低、中、高危3个组别，低危组:PSA10 g/L或 Gleason 评分20g/L或Gleason评分为8 10 分或 cT2c。依照标准中Gleason评分，本研究将Gleason评分为8 10 分、世界卫生组织/国际泌尿病理协会分级标准（WorldHealthOrgani-zation/International Society of Urological Pathology,WHO/ISUP)分组为 G45 组的前列腺癌判定为高分组前列腺癌。收集南充市中心医院（川北医学院第二临床医学院）2 0 18 一2 0 2 3年经病理科诊断为前列腺癌的石蜡组织标本12 7 例。根据WHO/ISUP分级分组,1组8 例、2 组15例、3组17 例、4组45例、5组42 例；其中G45组前列腺癌石蜡组织标本87例,G13组的石蜡组织标本40 例。同时收集36 例良性前列腺石蜡包埋组织标本。所有患者的病理标本均经2 位病理专业医师阅片。12 7 例前列腺癌患者年龄在49 9 0 岁,平均（7 4士3)岁。所有标本在获得我院医学伦理委员会批准后收集，伦理委员会编号：2 0 2 3年审（12 2)号。1.2主要试剂实验中所用的免抗人抗体PCDH9购自Abcam公司，p53、Rb 及STAT3抗体购自福州迈新生物技术有限公司。本实验所需的其余免疫组织化学试剂和DAB显色剂均购自福州迈新生物科技有限公司。1.3免疫组化染色取石蜡包埋组织标本，以3m厚度连续切片，再用普通方法脱蜡，直到水分消失。采用EnVision两步法，石蜡切片常规脱蜡至水，磷酸盐(phosphate buffered saline,PBS)缓冲液冲洗,用J Mod Urol,Vol.29 No.3 Mar.2024pH 9.0 的乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraaceticacid,EDTA）抗原修复液在加热条件下高压修复3 min,加入阻断剂室温下孵育 10 min,PBS缓冲液冲洗。加人一抗，室温下孵育，其中Rb及PCDH9抗体孵育1h、p 53及STAT3抗体孵育1.5h,PBS缓冲液冲洗。加入二抗，室温下孵育30 min,PBS缓冲液冲洗。DAB显色3min,PBS缓冲液冲洗，苏木素复染细胞核1min,脱水、透明、中性树胶封片。同时以PBS代替一抗做为空白对照组。1.4染色结果判读组织切片由2 名病理医师重复观察，采用半定量评分法分别评价PCDH9、p 53和Rb的表达。PCDH9染色：分为0 或1,0=阴性（肿瘤细胞染色 10%则判读为阳性；肿瘤细胞核着色比例 9 5%的肿瘤细胞核无着色则判读为Rb表达缺失8。STAT3染色：按阳性细胞百分比和阳性染色强度计分，2 项相加后，2 分为阳性，0 10%）,2 分（阳性细胞数 10%25%），3分（阳性细胞数 2 5%50%），4分（阳性细胞数 50%10 0%）；阳性染色强度计分：0 分（无阳性着色），1分（淡黄色），2 分（棕黄色），3分（棕褐色）。1.5统计学方法使用SPSS22.0进行数据处理和统计分析，计数资料用例数（%）表示，采用检验，应用 Spearman等级相关检验进行相关性分析,P0.05表示差异具有统计学意义。2结 果2.1PCDH9在前列腺癌及良性前列腺组织中的表达PCDH9阳性染色为黄褐色或棕色，位于胞浆内（图1A)。PC D H 9 在良性前列腺组织中表达为100.0%（36/36），在前列腺癌组织中表达为6 6.9%（8 5/12 7）。W H O/I SU P分组为G45组前列腺癌组织中PCDH9的表达缺失率达44.8%（39/8 7），其表达缺失率显著高于WHO/ISUP分组G13组前列腺癌组织和良性前列腺组织，差异具有统计学意义(P0.05,表 1)。2.2细胞周期相关蛋白在高分组前列腺癌组织中的表达上述结果显示PCDH9在G45组前列腺癌组织中存在表达缺失，为了探寻PCDH9在前列腺癌进展中的作用，本文进一步分析了细胞周期相关蛋白p53和Rb以及STAT3在高分组（G45)前列腺癌组织中的表达情况（图1、表2）。结果显示G45组前列腺癌组织中p53的阳性表达率为34.5%http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志（30/8 7）;Rb 的表达缺失率为2 7.6%（2 4/8 7)（图1B、C)。ST A T 3阳性染色呈棕黄色或棕褐色颗粒，主要表1PCDH9在前列腺癌及良性前列腺组织中的表达组别G45组前列腺癌组织G13组前列腺癌组织良性前列腺组织PCDH9：原钙黏蛋白9。2024年3月第2 9 卷第3期例数874036275定位于细胞核（图1D)，高分组前列腺癌组织中STAT3呈高表达，阳性表达率为8 9.7%（7 8/8 7）。例(%)阳性阴性48(55.2)39(44.8)37(92.5)3(7.5)36(100.0)0 x值35.999P值0.001?A:原钙黏蛋白9(PCDH9)在前列腺癌组织中表达缺失；B:人类肿瘤抑制蛋白（p53)在前列腺癌组织中的阳性表达;C:视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（Rb)在前列腺癌组织中表达缺失;D:信号转导和转录激活因子3(STAT3)蛋白在前列腺组织中的阳性表达。图1免疫组化检测细胞周期相关蛋白在高分组前列腺癌组织中的表达(EnVision两步法，X200)表2 高分组前列腺癌组织中PCDH9与p53、Rb、ST A T 3表达的相关性PCDH9表达项目阳性(n=48)p53表达阳性(n=30)阴性(n=57)Rb表达阳性(n=63)阴性(n=24)STAT3 表达阳性(n=78)阴性(n=9)*配对检验结果；列联表相关系数检验结果；PCDH9:原钙黏蛋白9;p53人类肿瘤抑制蛋白53;Rb：视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白；STAT3：信号转导和转录激活因子。2.3高分组前列腺癌组织中PCDH9与p53、Rb、STAT3表达的相关性如表2 所示，在30 例p53阳性表达的高分组前列腺癌组织中,有2 1例PCDH9表达缺失，经Spearman相关分析,PCDH9与p53的表达呈正相关（r=0.345,P0.05）；在2 4例Rb表达缺失的前列腺癌组织中,PCDH9表达缺失的有22例,经 Spearman相关分析，高分组前列腺癌中PCDH9与Rb的表达缺失呈正相关（r=0.503,P0.05);在7 8 例STAT3阳性表达的前列腺癌组织中，有38 例PCDH9表达缺失，经Spearman相关分析，高分组前列腺癌中PCDH9与STAT3的表达呈正相关(r=0.224,P0.05)。2.4高高分组前列腺癌组织中PCDH9、p 53、Rb 及例(%)P值值P值阴性(n=39)9(30.0)21(70.0)39(68.4)18(31.6)46(73.0)17(27.0)2(8.3)22(91.7)40(51.3)38(48.7)8(88.9)1(11.1)STAT3表达与临床病理特征的关系进一步分析高分组前列腺癌组织中PCDH9、p 53、Rb 及STAT3表达与临床病理特征及PSA水平的关系（表3），PCDH9在伴有导管内癌、神经内分泌样组织学形态、神经侵犯以及脉管侵犯前列腺癌组织中表达缺失率更高(P0.05);p53的阳性表达与是否伴有导管内癌、神经内分泌样组织学形态显著相关(P0.05)；Rb的表达缺失与是否伴有神经内分泌样组织学形态、神经侵犯和脉管侵犯密切相关（P0.05）；STAT3的阳性表达与是否伴有神经侵犯密切相关(P0.05)。http:/;zgmnwk.cug.top0.0270.001*0.000*0.3450.5030.001#0.2240.032#0.001#276表3高分组前列腺癌组织中PCDH9、p 53、Rb 及STAT3表达与临床病理特征的关系临床病理参数例数阴性值P值(n=39)(n=30)导管内癌4.377有1812(66.7)无6927(39.1)导管腺癌0.043有178(47.1)无7031(44.3)神经内分泌样37.3830.001组织学形态有无神经侵犯有无脉管侵犯有无临床分期I+I期I+IV期PSA水平20 ng/mLPCDH9:原钙黏蛋白9;p53:人类肿瘤抑制蛋白53;Rb：视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白；STAT3:信号转导和转录激活因子；PSA：前列腺特异性抗原。的高表达呈正相关，表明PCDH9的低表达可能造成3讨论前列腺癌细胞的恶性增殖12 1。本研究对PCDH9 在PCDH9是一个在多种组织类型中均有高表达高分组前列腺癌组织中的表达进行了连续的检测，结的抑癌基因,研究发现其在多个实体瘤（如脑胶质瘤、果显示PCDH9在高分组前列腺癌组织中的表达缺胃癌和肝癌)中呈低表达,并与肿瘤的恶性程度和患失率为44.8%，显著高于中/低分组前列腺癌组织及者的预后密切相关9-10 1。PCDH9 在胃癌中的低表达良性前列腺组织，证实PCDH9在高分组前列腺癌组与其上皮分化及侵袭转移密切相关，是独立预后影响织中更易发生表达缺失。进一步研究分析显示，因子，可作为胃瘤发生发展的分子标志10。RENPCDH9表达缺失与导管内癌、神经内分泌样组织学等11通过对6 5 例未接受过治疗的前列腺癌组织以形态有关；在伴有神经以及脉管侵犯的组织中表达缺及良性前列腺对照组织的全基因组与转录组数据进失率更高。研究发现,PCDH9低表达可促进蛋白激行深入分析,发现PCDH9基因在前列腺癌中表达缺酶B(proteinkinaseB,PKB)的磷酸化及活性提高，失，可能是前列腺癌的一个新的抑癌基因。本团队的且PCDH9可受piR-001773及piR-017184转录后调前期研究发现,PCDH9在前列腺癌中的表达缺失率控，提示PCDH9低表达可能具有重要的生物学意为2 7.2%,其低表达与肿瘤的分级、临床分期以及义13。研究显示，在胶质瘤中组成型光形态建成PSA水平等预后因素有关，并与 CyclinD1及 C-myc(constitutive photomorphogenic 1,COP1)作为 E3http:/;zgmnwk.cug.topJ Mod Urol,Vol.29 No.3 Mar.2024PCDH9表达p53表达阳性值P值(n=24)0.0367.12311(61,1)19(27.5)0.8370.4197(41.2)23(32.9)4.1584233(78.6)456(13.3)8.7436234(54.8)255(20.0)6.6542014(70.0)6725(37.3)0.25672(28.6)8037(46.3)4.7362065(83.3)7934(43.0)例(%)Rb表达STAT3表达阴性阳性值P值(n=78)0.0082.2528(44.4)16(23.2)0.5170.2406(35.3)18(25.7)0.04129.3990.00119(45.2)22(52.4)11(24.4)2(4.4)0.0031.70624(38.7)6（2 4.0)0.0102.76810(50.0)20(29.9)0.6130.8114(57.1)26(32.5)0.0581(50.0)4(66.7)25(31.6)值P值0.1331.40118(100.0)60(87.0)0.6240.05316(94.1)62(88.6)0.354.39(92.9)39(86.7)0.1914.26621(33.9)3(12.0)0.0969.77011(55.0)13(19.4)0.3680.2523(42.9)21(26.3)3.4390.1934(66.7)20(25.3)0.2370.8180.5520.03921.1650.00162(100.0)16(64.0)0.00220(100.0)58(86.6)0.6160.0847(100.0)71(88.8)4.6830.09202(100.0)5(83.3)71(89.9)1.7231.0650.1890.7720.599现代泌尿外科杂志连接酶,通过蛋白酶体途径促进 PCDH9 的泛素化和降解，肿瘤组织中 COP1与 PCDH9的表达水平呈负相关14。另有研究认为,PCDH9过表达可抑制黑色素瘤细胞生长,PCDH9可作为黑色素瘤的独立预后因素,且PCDH9的重新表达可能作为黑色素瘤的潜在治疗策略151前列腺癌经历长时间的去势治疗后可出现神经内分泌分化和神经内分泌性前列腺癌，其典型特征是前列腺特异性标志物如雄激素受体和PSA的表达降低,而与之相关的内分泌标志物如嗜铬蛋白 A、突触素和神经元特异性烯醇化酶的表达增加16。研究发现，在具有神经内分泌特征的前列腺癌患者中，7 0%的患者存在Rb基因缺失，6 6.7%的患者存在p53基因突变或缺失，53.3%的患者存在p53和Rb基因共同缺失2。p53是一种转录因子，它在细胞应激或DNA损伤时会激活许多转录目标，如：细胞周期停滞、DNA修复、新陈代谢变化、抗氧化效应、抗血管生成效应、细胞自噬、老化与细胞凋亡17，这是一种协同作用的结果。Rb可以维持染色质结构稳定，脱磷酸化的Rb可以与转录因子E2F转录因子1（E2Ftranscription factor1,E2F1）相结合，成为细胞周期的负调节因子，阻碍细胞通过G1-S检查点，从而让细胞周期受阻,Rb在抑制多种肿瘤的发生上起到了非常关键的作用18。Rb和p53在调节细胞周期进程方面都起着关键作用：Rb是S期进入的主要抑制剂，而p53是多个细胞周期检查点的组成部分，触发细胞周期停滞或诱导细胞调亡以响应各种细胞应激，例如异常复制。有研究显示9 0%的前列腺小细胞神经内分泌性癌中存在Rb基因缺失，明显高于高级别腺癌甚至转移性去势抵抗性前列腺癌19。STAT-TIN等2 0 研究发现,前列腺癌中p53 的阳性染色与Gleason分级之间存在显著的相关性：2%的高分化肿瘤、8%的中分化肿瘤和2 1%的低分化肿瘤呈阳性表达，且p53阳性肿瘤患者的生存期明显短于p53阴性组（52 个月s.123个月）。研究显示，p53通过转录激活miR-519d-3p的表达以抑制E2F1的表达进而参与前列腺癌的进展2 1。另有研究显示,Rb缺失是促进雄激素受体信号抑制诱导的前列腺癌神经内分泌转分化的关键事件，Rb的缺失会破坏Rb-E2F复合物，从而过度激活E2F转录激活因子，导致前列腺癌治疗的去势抵抗2 2。本研究发现高分组前列腺癌组织中存在p53的阳性表达、Rb的表达缺失，且与是否伴有神经内分泌样组织学形态、神经侵犯和脉管侵犯密切相关，提示p53和Rb在前列腺癌的进展中具有重要的作用。2024年3月第2 9 卷第3期http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top277前述研究中显示 PCDH9表达缺失患者的病理组织学形态常伴有神经内分泌样特征，为了探讨高分组前列腺癌临床病理特征与肿瘤进展之间的关系，本研究分析了高分组前列腺癌PCDH9表达与p53、Rb表达之间的关系，发现PCDH9的表达与p53及Rb的表达呈正相关，提示PCDH9的表达与前列腺癌神经内分泌转分化可能存在一定的关系。STAT3是一类由7 50 8 0 0 个氨基酸组成的DNA结合蛋白，因其可介导细胞的恶性转化而被认为是癌基因,参与肿瘤的增殖、分化、血管生成、侵袭转移和免疫逃避等，阻断或抑制肿瘤细胞中 STAT3信号通路可抑制细胞恶性增殖和存活，并诱导细胞调亡。在成纤维细胞中,STAT3与p53的启动子结合，抑制其转录表达，从而下调p53反应性基因，阻断STAT3会触发p53依赖性细胞调亡，增加p53和p21表达，并促进紫外线诱导的生长停滞2 3。本研究继续观察了STAT3在高分组前列腺癌组织中的表达情况，发现PCDH9的表达缺失与STAT3阳性表达密切相关，进一步提示STAT3可能参与了PCDH9表达缺失诱导的肿瘤细胞增殖过程。综上所述，前列腺癌组织中存在PCDH9的表达缺失，且表达缺失患者常伴有神经内分泌样特征，其表达与细胞周期相关蛋白p53和Rb的表达密切相关，PCDH9可能通过STAT3信号通路调节细胞周期蛋白,诱导肿瘤细胞的增殖,进一步促进前列腺癌的进展。参考文献：1叶定伟，朱耀。中国前列腺癌的流行病学概述和启示J.中华外科杂志，2 0 15，53（4）：2 49-2 52.2 BELTRAN H,PRANDI D,MOSQUERA JM,et al.Divergentclonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostatecancerJJ.Nat Med,2016,22(3):298-305.3 KIM S,YASUDA S,TANAKA H,et al.Non-clustered proto-cadherinJJ.Cell Adh Migr,2011,5(2):97-105.4龙琼先，伍季，彭勇，等.前列腺癌中PCDH9表达缺失在抑制细胞调亡、促进肿瘤进展中的作用J.临床与实验病理学杂志，2021,37(12):1445-1449.5 HEIDENREICH A,BASTIAN PJ,BELLMUNT J,et al.EAUguidelines on prostate cancer.Part l:screening,diagnosis,andlocal treatment with curative intent-update 2013JJ.Eur Urol,2013,65(1):124-137.6 WANG C,YU GZ,LIU J,et al.Downregulation of PCDH9 pre-dicts prognosis for patients with gliomaJ.Clin Neurosci,2012,19(4):541-545.（下接第2 9 1页）现代泌尿外科杂志者有免疫缺陷性疾病7。临床表现为睾丸和附睾渐进性增大、疼痛、肿胀，可触及结节，因其临床表现、CT表现均与睾丸肿瘤难以鉴别,临床不易诊断，需行病理检查才能确诊。发生在睾丸处的 MP占该罕见病的12%，目前被广泛认为是由于体内免疫反应系统缺陷和外因感染互相影响所导致,其致病假设主要有以下3种：感染以大肠杆菌为主的细菌微生物；MP多发生于进行器官移植和免疫抑制治疗的患者,伴有糖尿病等基础疾病,艾滋病、肺结核及恶性肿瘤患者也有发生;因体内溶酶体功能的缺陷,MP患者的巨噬细胞无法将细菌全部消化，导致细菌沉积在巨噬细胞中,再加上细菌中沉淀的磷酸钙和含铁血黄素,形成了睾丸 MP的特异性小体,即 M-G小体。睾丸MP是一种自限性、良性罕见疾病,对于大多数患者而言，手术治疗预后良好，睾丸切除术后复发较少，但仍应定期检查。其他治疗还包括：抗菌治疗，如复方磺胺甲硝唑、喹诺酮类、利福平、复方新诺明等；术后继续配合抗感染治疗，可提高治愈率；胆碱能药物、维生素C可改善巨噬细胞吞噬功能、增强免疫力，二者与抗生素合用,对 MP具有一定疗效。（上接第2 7 7 页）7J GUEDES LB,ALMUTAIRI F,HAFFNER MC,et al.Analytic,preanalytic,and clinical validation of p53 IHC for detection ofTP53 missense mutation in prostate cancerJJ.Clin Cancer Res,2017,23(16):4693-4703.8J TAN HL,SOOD 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