白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究 (1).pdf
《白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究 (1).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究 (1).pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、基金项目:国家自然科学基金资助项目(面上项目)(81873316);中国医学科学院中国健康长寿创新大赛项目(2022-JKCS-07)作者单位:300381天津中医药大学第一附属医院骨伤科、国家中医针灸临床医学研究中心通信作者:刘爱峰,电子信箱:draifeng 白细胞介素-1 受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究陈继鑫周沁心郭天赐余伟杰叶云天刘爱峰摘要目的采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)的研究方法,评估白细胞介素-1 受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因
2、果关系。方法IL-1RA 与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的 SNP 作为工具变量(instrumental variable,IV)。筛选敏感度试验,MR 多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的 IV的异质性和多效性。采用 5 种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted,IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger 回归和简单众数法进行 MR 分析。结果研究不存在异质性。固定效应模型的
3、IVW 显示,IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95%CI:1.01 1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95%CI:1.01 1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论MR 研究支持 IL-1RA 水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。关键词白细胞介素-1 受体拮抗剂骨关节炎孟德尔随机化研究中图分类号R68文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.010Mendelian Randomization Study of Interleukin-1 Rec
4、eptor Antagonists and Osteoarthritis and Subtypes.CHEN Jixin,ZHOU Qinxin,GUO Tianci,et al.Orthopedics and Traumatology Department,First Teaching Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine,NationalClinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion,Tianjin 300381,ChinaAb
5、stractObjectiveTo assess the causal relationship between interleukin-1 receptor antagonist(IL-1RA)and osteoarthritisand subtypes of osteoarthritis by two-sample Mendelian randomization study.MethodsSingle nucleotide polymorphism(SNP)for IL-1RA and osteoarthritis,knee osteoarthritis,and hip osteoarth
6、ritis were obtained from a publicly available genome-wide association studypooled dataset,and closely related SNP were selected as instrumental variable(IV).Screening sensitivity tests,MR multiplicity residualsand outlier testswere used to validate the heterogeneity and multiplicity of the identifie
7、d IV.Five different models,including inverse-vari-ance weighted(IVW),weighted median estimation model,weighted model-based approach,MR-Egger regression and simple pluralitymethod were used for MR analysis.ResultsThere was no heterogeneity in the study.IVW of fixed-effect models showed that therewere
8、 significant causal relationships between IL-1RA and osteoarthritis(OR=1.06,95%CI:1.01-1.11),knee osteoarthritis(OR=1.07,95%CI:1.01-1.13),and a correlation with hip osteoarthritis,with a non-significant causal relationship.Sensitivity a-nalysis showed that the study results were robustness.Conclusio
9、nThe MR study supports a causal relationship between IL-1RA levelsand the risk of developing osteoarthritis and knee osteoarthritis.Key wordsInterleukin-1 receptor antagonist;Osteoarthritis;Mendelian randomization study骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种慢性退行性疾病,好发于中老年人1。该病病理特征是关节软骨的慢性研磨损失。在临床上,OA 表现为渐进性的关节疼痛
10、、僵硬、肿胀、活动受限和畸形2。全世界有超过 2.5 亿人受到 OA 的影响3。该病难以根治,严重影响患者的生活质量。炎症被认为是 OA 的病因之一。白介素-1 家族通过减少基质成分的合成和增加基质金属蛋白酶的合成,在关节软骨的破坏中起重要作用4。白介素 1 受体拮抗剂(interleukin1receptor antagonist,IL-1RA)是一种天然存在的细胞因子,可以抑制 IL-1 与其受体的结合,从而阻止导致软骨降解的下游信号级联,调节多种与 IL-1 相关的免疫和炎性活动5。IL-1RA 已被证明具有软骨64论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4保护
11、作用,并可促进维持软骨完整性所必需的细胞外基质组分的产生6。此前,观察性研究报道膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)患者的血清中 IL-1RA 与影像学严重程度呈正相关7,8。既往 Meta 分析结果也表明,IL-1RA 基因的多态性与 OA 的易感性相关9。然而,由于 IL-1RA 浓度在血液中不断波动,对于这种炎性介质的研究是困难的。孟德尔随机化(mendelian randomization,MR)是一种新型的研究方法,它使用遗传变异作为工具变量(instrumental variable,IV),对风险因素对疾病结果的长期暴露效应,产生更可靠的因果推断10。这种
12、方法利用 了 在 受 孕 时 自 然 发 生 的 等 位 基 因 随 机 分配11。因此,特定暴露水平通常独立于其他暴露,不受疾病状况的影响12。因此,MR 能够克服观察性研究中残留混杂和反向因果关系的限制。本研究对IL-1RA 与 OA、KOA、髋骨关节炎(hip osteoarthritis,HOA)的因果关系进行了双样本 MR 分析,以验证基因决定的上游炎症生物学标志物 IL-1RA 对骨关节炎风险的影响。资料与方法1.研究设计:双样本 MR 分析被认为是通过使用暴露的遗传变异作为工具变量来确定暴露的表型和结果之间的因果 关系的 方 法,它 可 以 利 用 大 样 本GWAS 公共数据集
13、,用于“暴露”(作为一种风险因素)和“结果”(作为一种疾病),可避免观察性研究的典型缺陷。本研究是对现有数据库的二次数据回顾。本研究的设计基于以下 3 个假设:释放假设:所选择的独立 IV 与感兴趣的暴露因素直接相关;独立性假设:所选择的 IV 与暴露和结果之间的任何混杂变量无关;排除限制假设:所选择的 IV 不影响结果,除非通过其与暴露的关联13,14。双样本 MR 分析被用来评估 IL-1RA 水平(暴露)与 OA 风险(主要结果)、KOA 和 HOA(次要结果)的因果关系。如图 1 所示。图 1MR 研究设计图 2.数据来源:检索了公开的 GWAS 数据库,以获得符合条件的暴露和结果的数
14、据集,包括英国生物银行、尼泊尔实验室、IEU open GWAS 和芬兰数据库。因此,本研究不需要额外的伦理批准。考虑到人口统计学可能会导致有偏见的结果,故将 MR 研究的人口遗传背景限制在欧洲人群。暴露因素 IL-1RA 水平的关联数据来自于 Folkersen 等发表的一项欧洲人群的 GWAS 研究(GWAS ID:ebi-a-GCST90012004),样本量为 21758,包括了 13081270 个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)。结果的数据是从 Tachmazidou 等发表的目前最大人群的 GWAS研究 中 获 得15。主 要
15、 结 果 数 据 来 自 一 个 公 开 的GWAS 数据集(GWAS ID:GCST007092),包含 417596个欧 洲 人(39427 例 病 例 和 378169 个 对 照),有30265359 个 SNP。次要结果中使用的两个数据集(GCST007090 和 GCST007091)是从同一个 GWAS 研究中获得。GCST007090 数据集包括 403124 名欧洲人(24955 例 KOA 患 者和 378169 名 健 康 对 照)和29999696 个 SNP,而 GCST007091 数据集包括 393873名欧洲人(15704 例 HOA 患者和 378169 名健
16、康人)和 29771219 个 SNP。3.工具变量的选择:本研究将 SNP 在全基因组意义阈值(P 5 10-8)和低连锁不平衡(r2 0.001,1000kb)作为潜在工具,以确保 SNP 的独立性和关联性。在研究范围内的搜索了 Phenoscanner 数据库,以确定选取的 SNP 是否与潜在的混杂因素有关。由于74医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著白细胞介素 6、C 反应蛋白、糖化血红蛋白、胆固醇和体重指数是 OA 的潜在风险,笔者进一步排除与这些表型强烈相关的 SNP16 20。IV 的强度通过 F 统计量来评估,可进一步验证关联性假设,公式为 F=R2(N
17、-1-K)/K (1-R2)(N 为暴露数据集的样本量,k 为 SNP 的个数,R2为暴露数据集中SNP 可解释的变异所占比例)。R2=2 2(1-EAF)EAF(为等位基因效应值,EAF 为效应等位基因频率)。4.统计学方法:主要的 MR 分析采用经典的逆方差加权模型(inverse-variance weighted,IVW)。当水平多效性不存在时,IVW 方法通过使用元分析方法结合每个 IV 的效应估计值,可以提供相对稳定和准确的因果关系21。加权中值估计模型(weighted me-dian,WME)、基于加权模型的方法(weighted mode,WM)、MR-Egger 回归模型和
18、简单众数法(simplemode,SM)作为补充方法。当超过 50%的权重来自无效的 IV 时,WME 可以获得稳健的结果。而当大多数相似的个体估计来自有效的 IV 时,WM 方法可以获得稳健的整体因果估计。MR-Egger 不受 IV 有效性的影响,并通过截距体现水平多效性。MR-Presso方法可以通过校正离群 SNP 的影响来减少估计值的异质性。使用森林图检查潜在的多态性。计算 Co-chrans Q 统计数据以评估异质性的程度,P 0.05 P(OA)=0.45,P(KOA)=0.84,P(HOA)=0.17。MR-Presso 多效性测试显示无离群 SNP。选取的 IV 与 OA、K
19、OA 和HOA 的因果关系不会受到水平多效性的影响,结果较可靠。2.IL-1RA 与 OA 的 MR 分析:使用 Cochrans Q检验检测 IV 的异质性。MR-Egger 回归结果为 Q=0.36,P=0.83;IVW 结果为 Q=1.29,P=0.73,P 0.05,可认为 IV 间不存在异质性,因而本研究主要使用固定效应模型的 IVW 进行因果关系的探讨。图 2 显示 5 种统计方法结果相似,总效应值的方向一致,呈正相关,其中 IVW 和 WME 的结果显著。MR-Egger、WME、IVW、SM、WM 的结果分别为 OR=1.12,95%CI:0.99 1.27;OR=1.07,9
20、5%CI:1.01 1.13;OR=1.06,95%CI:1.01 1.11;OR=1.07,95%CI:1.00 1.14;OR=1.07,95%CI:1.01 1.13。其中IVW 法结果表明,IL-1RA 水平是 OA 发病的危险因素。随着 IL-1RA 水平地不断增加,OA 的患病率随之增加,详见表 1、图 2A、图 3A。3.IL-1RA 与 KOA 的 MR 分析:MR-Egger 和IVW 结果 P 值分别为 0.95 和 0.98,可认为 IV 间不存在异质性,因而本研究主要使用固定效应模型的IVW 进行因果关系的探讨。图 2 显示 5 种统计方法结果相似,总 效应值的方 向一
21、致,呈正 相 关,其 中IVW 结果显著。MR-Egger、WME、IVW、SM、WM 的结果分别为 OR=1.09,95%CI:0.93 1.27;OR=1.07,95%CI:1.00 1.14;OR=1.07,95%CI:1.01 1.13;OR=1.06,95%CI:0.98 1.14;OR=1.06,95%CI:图 2MR 分析散点图A.IL-1RA 与 OA;B.IL-1RA 与 KOA;C.IL-1RA 与 HOA84论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4表 1IL-1RA 和 OA、KOA、HOA 的 MR 分析方法SNPOAKOAHOASEPSEP
22、SEPMR-Egger40.110.060.220.080.080.400.240.100.14WME40.070.03 0.050.060.030.060.060.040.15IVW40.060.02 0.050.070.03 0.050.050.050.38SM40.070.030.140.060.040.240.070.050.24WM40.070.030.120.060.040.210.060.040.260.99 1.14。其中 IVW 法结果表明,IL-1RA 水平是 KOA 发病的危险因素。随着 IL-1RA 水平地不断增加,KOA 的患病率随之增加,详见表 1、图 2B、图 3
23、B。4.IL-1RA 与 HOA 的 MR 分析:MR-Egger 和IVW 结果 P 分别为 0.56 和 0.13,可认为 IV 间不存在异质性,因而 本研究主 要 使 用 固 定 效 应 模 型 的IVW 进行因果关系的探讨。图 2 显示 5 种统计方法结果相似,总效应值的方向一致,呈正相关,5 种结果均不显著。结果表明,IL-1RA 水平不是 HOA 发病的危险因素,详见表 1、图 2C、图 3C。5.敏感度分析:使用 MR-Egger 和 IVW 法进行异质性检验,结果显示 IV 间不存在异质性。“留一法”(leave-one-out)逐个去除 SNP,剩余 SNP 的因果效应与全部
24、 SNP 的 MR 分析结果比较,以确定因果关联是否由单个 IV 导致,结果均在“0”的右侧,表明去除任意一个 SNP 都不会对因果相关估计产生较大影响,MR 分析结果稳健,详见表 2、图 4。表 2MR 分析的敏感度分析结局SNP异质性检验MR-Egger 多效性MR-Presso 检验MR-EggerIVW截距PP离群值OA4P=0.83P=0.73-0.010.450.80无KOA4P=0.95P=0.9800.840.97无HOA4P=0.56P=0.13-0.030.170.31无图 3森林图A.IL-1RA 与 OA;B.IL-1RA 与 KOA;C.IL-1RA 与 HOA讨论本
25、研究采用 MR 方法排除了混杂因素并反向因果关系,使结果具有更高的准确性和置信度。笔者发现,在遗传水平上,IL-1RA 水平与 OA 之间存在明显的因果关系(OR=1.06,95%CI:1.01 1.11),与KOA 之间存在明显的因果关系(OR=1.07,95%CI:1.01 1.13)。然而,结果表明,IL-1RA 水平与 HOA之间不存在显著的因果关系。3 种结局的 IV 之间不存在水平多效性,MR-Presso 多效性测试显示无离群。异质性检验和敏感度分析都显示结果是稳健的。流行病学证据支撑了本研究的结论,IL-1RA水平与 OA、KOA 的风险存在因果关系。血清中 IL-1RA 与
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究 1 白细胞 受体 拮抗剂 骨关节炎 孟德尔 随机化 研究
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。