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基于生物信息学分析POFUT1表达与肿瘤免疫浸润水平及患者预后的相关性研究.pdf
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1、81现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024基于生物信息学分析 POFUT1 表达与肿瘤免疫浸润水平及 患者预后的相关性研究于帆,楼爽,韦唯,周义文(南方医科大学深圳医院临床检验医学中心,广东深圳 518000)摘要:目的分析蛋白-O-岩藻糖基转移酶 1(protein O-fucosyltransferase 1,POFUT1)表达与肿瘤免疫浸润水平及患者预后的关系,探索 POFUT1 在肿瘤免疫治疗方面的价值。方法基于泛癌数据利用 R 软件分析各类肿瘤组织中 POFUT1 表达水平变化及其与各类肿瘤患者风
2、险比的相关性,筛选患者预后与 POFUT1 表达相关的肿瘤类型;利用String 数据库构建蛋白质互作网络,筛选以 POFUT1 关联基因并进行功能富集分析;利用 estimate 包分析所筛选肿瘤组织 POFUT1 表达与免疫浸润评分的相关性;利用 TIMER 数据库分析肿瘤组织 POFUT1 表达与各类免疫细胞浸润水平的相关性及免疫细胞浸润水平与患者预后的相关性。结果POFUT1 在 14 类肿瘤中的高水平表达差异具有统计学意义(均P1,P0.2,P1,P0.05)。结论POFUT1 通过对免疫调控相关进程的高度参与,对部分肿瘤免疫浸润水平产生影响并影响患者预后,具有成为免疫治疗靶点的潜力
3、。关键词:蛋白-O-岩藻糖基转移酶 1;肿瘤免疫微环境;免疫浸润;泛癌分析中图分类号:R730.43文献标识码:A文章编号:1671-7414(2024)02-081-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2024.02.015Study on Correlation between Expression Level of POFUT1 and Tumor Immune Infiltration Level and Patient Prognosis Based on Bioinformatics AnalysisYU Fan,LOU Shuang,WEI Wei,ZH
4、OU Yiwen(Clinical Laboratory Medical Center,Shenzhen Hospital of Southern Medical University,Guangdong Shenzhen 518000,China)Abstract:ObjectiveTo analyze the relationship between expression level of protein O-fucosyltransferase 1(POFUT1)and tumor immune infiltration level and prognosis of patients,a
5、nd explore the value of POFUT1 in tumor immunotherapy.MethodsBased on the pan-cancer data,R software was used to analyze the changes in POFUT1 expression levels of various tumor tissues and their correlation with the risk ratio of various tumor patients,and screen for tumor types related to patient
6、prognosis and POFUT1 expression.Through the String database,a protein interaction network was constructed,POFUT1-associated genes were screened,and functional enrichment analysis was performed.The estimate software package was used to analyze the correlation between POFUT1 expression and immune infi
7、ltration score in selected tumor tissues.The TIMER database was used to analyze the correlation between the expression level of POFUT1 and various levels of immune cell infiltration,and the correlation between the infiltration level of immune cells and the prognosis of patients.ResultsThe expression
8、 levels of POFUT1 were significantly high in 14 types of tumors(P1,P0.2,P1,P0.05).Conclusion基金信息:吴阶平医学基金会-临床科研专项资助基金(320.6750.2021-06-30):基于细胞 SELEX 技术的膜受体 ROBO1 核酸适配体的筛选鉴定及其在胃癌靶向治疗方向的初步应用研究;南方医科大学深圳医院“后三甲”科研基金(22H3AZF05):结合多组学分析研究 POFUT1 对肿瘤免疫微环境的调控及其机制。作者简介:于帆(1996-),男,硕士研究生,主管技师,主要从事临床检验诊断学及生物信息学
9、,Email:ninja_。通讯作者:周义文(1965-),男,博士研究生,主任技师,主要从事临床检验诊断学及分子生物学,Email:。82现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024POFUT1 was highly involved in the process of immune regulation,affecting the immune infiltration level of some tumors and further influencing patient prognosis.It may
10、have the potential to become a target for tumor immunotherapy.Keyword:protein O-fucosyltransferase 1;tumor immune microenvironment;immune infiltration;pan-cancer analysis肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病之一1。近年来对于肿瘤的大量研究使得对肿瘤的预防与诊疗水平不断提升,但目前为止,部分恶性肿瘤仍具有较高的发病率及死亡率,而肿瘤的早期发现与针对性治疗可以有效提高患者生存率2。研究表明肿瘤微环境中各类免疫细胞的浸润水平对于肿瘤免疫
11、治疗效果及患者预后具有关键影响3。因此,探索肿瘤微环境中免疫细胞浸润水平的调控作用对于肿瘤免疫治疗发展具有重要意义。蛋白-O-岩藻糖基转移酶 1(protein O-fucos-yltransferase 1,POFUT1)基因位于人类 20 号染色体上,其编码的 POFUT1 在生物学上与修饰表皮生长因子样结构域的过程密切相关。近年研究4-6报道 POFUT1 在包括结直肠癌、膀胱癌及脑胶质瘤等肿瘤组织中均呈高水平表达,与肿瘤发生发展过程中多种生物学行为有关。同时,本研究的前期研究中针对 POFUT1 的初步功能分析结果与上述相关研 究4均提示 POFUT1 参与了包括 Notch 信号通路
12、、抑制细胞凋亡及调控免疫反应等多个肿瘤相关进程。然而关于 POFUT1 与肿瘤免疫微环境变化的关联,尚未见相关报道。本研究首次运用生物信息学方法,对 POFUT1 在各类肿瘤组织中的表达水平变化与相应的肿瘤免疫浸润水平、免疫细胞浸润程度以及患者预后之间的关系进行了分析,旨在为探索肿瘤免疫逃逸机制或免疫治疗的靶点提供依据。1材料与方法1.1研究对象通过UCSC数据库(https:/ 取 标 准 化 泛 癌 数 据 集 TCGA Pan-Cancer(PANCAN),筛选 POFUT1 表达数据,并对表达值(TPM,Transcripts Per Kilobase of exon model pe
13、r Million mapped reads)进行 log2(x+0.001)转换。剔除样本少于 3 个的肿瘤类型后获得 24 类肿瘤的表达数据。1.2方法1.2.1POFUT1 表达水平变化及患者预后相关性分析:通过 R 软件(3.6.4)对各类肿瘤组织及其对应正常组织中 POFUT1 表达水平变化进行分析,筛选表达水平差异具有统计学意义的肿瘤类型。根据所筛选肿瘤患者的生存数据,利用 survival 软件包的coxph 函数分析 POFUT1 表达与各类肿瘤患者风险比的相关性,从而筛选患者预后与 POFUT1 表达水平相关的肿瘤类型。1.2.2POFUT1 蛋白质互作网络构建及功能富集分析
14、:利用 String 数据库构建以 POFUT1 为核心的蛋白质互作网络,并筛选 POFUT1 基因的关联基因,形成基因集。利用 org.Hs.eg.db 软件包中基因的 GO注释,使用 clusterProfiler 软件包对该基因集进行功能富集分析。1.2.3对 POFUT1 的免疫浸润分析:利用 Estimate软件包分析以得到前述筛选后肿瘤类型的免疫浸润相关参数,包括基质评分、免疫评分及综合评分。通过 R 软件 corr.test 函数计算各类肿瘤 POFUT1 基因与免疫浸润相关参数的相关性。利用 TIMER 数据库(https:/cistrome.shinyapps.io/time
15、r/)的“Gene”模块分析所筛选肿瘤类型组织中 POFUT1 表达水平与 B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞与树突状细胞浸润程度的相关性。1.2.4各类免疫细胞浸润程度与患者预后的相关性分析:利用 TIMER 数据库的“Survival”模块,对B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞与树突状细胞的浸润程度与各类肿瘤患者预后进行相关性分析。1.3统计学分析采用非配对 Wilcoxo 秩和检验分析各类肿瘤组织及其对应正常组织中 POFUT1 表达差异。通过时序检验(logrank test)分析 POFUT1表达与各类肿瘤患者风险比的相
16、关性。通过 R 软件corr.test 函数计算各类肿瘤 POFUT1 基因与免疫浸润评分的相关性。各步骤的统计学分析部分均通过R 软件完成,以 P0.2 且 P1,P0.05)。2.2POFUT1 功能富集分析结果对 POFUT1 及其关联基因的功能富集分析结果,见表 2 或图 1,含义相同。提示其广泛参与 Notch 信号通路、免疫系统发育及免疫进程调控、淋巴细胞激活、血管生成、造血或淋巴器官发育等与肿瘤发展、免疫浸润水平及机体免疫反应调控密切相关的功能通路。2.3POFUT1与肿瘤组织免疫浸润水平的相关性对所筛选的三类肿瘤的免疫浸润分析及相关性分析结果(表 3)显示,POFUT1 表达水
17、平与低级别胶质83现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.2,Mar.2024瘤组织的免疫评分和综合评分呈正相关关系,而与甲状腺癌组织的免疫评分和综合评分呈现负相关。表 1 14 类高水平表达 POFUT1 肿瘤的差异表达分析肿瘤类型POFUT1 表达水平(log2(tpm+0.001))P 值肿瘤组织正常组织GBMA:多形成性胶质细胞瘤4.620.693.030.283.20E-4LGG:低级别胶质瘤4.200.583.030.283.40E-4LUAD:肺腺癌4.030.673.800.389.20E-5COAD:结肠癌5.
18、150.974.530.272.10E-5BRCA:乳腺癌4.620.684.510.382.80E-3ESCA:食管癌4.950.823.741.361.40E-3STES:胃食管癌4.730.903.550.956.80E-14STAD:胃癌4.630.913.480.762.80E-11HNSC:头颈鳞状细胞癌4.280.793.200.601.40E-16LUS:肺鳞癌4.610.703.800.381.90E-31LIHC:肝细胞癌4.050.823.380.523.20E-10READ:直肠腺癌5.580.814.390.372.20E-5KICH:肾嫌色细胞癌5.080.804.
19、460.343.40E-9CHOL:胆管癌4.130.663.510.241.60E 3表 2 POFUT1 及其相关基因的功能富集分析功能通路 ID功能通路描述参与基因 比例错误发现率(FDR)GO:0007219Notch 信号通路17/255.09E-26GO:0008593Notch 信号通路调控进程15/257.84E-26 GO:0007166细胞表面受体信号通路22/258.64E-13GO:0072359循环系统发育进程16/251.12E-11GO:0048583对刺激反应的调控进程22/251.02E-9GO:0002520免疫系统发育进程14/251.92E-10GO:0
20、048534造血或淋巴器官发育进程14/251.36E-10GO:0002376免疫系统相关进程15/251.38E-5GO:0046649淋巴细胞激活进程8/251.20E-5GO:0001525血管生成相关进程11/253.68E-92.4肿瘤组织中 POFUT1 与各类免疫细胞浸润程度的相关性对肿瘤组织中 POFUT1 表达水平与各类免疫细胞浸润程度的相关性分析显示(表 4 或图2),低级别胶质瘤中 POFUT1 表达水平与 B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及树突状细胞均呈正相关;肺腺癌中 POFUT1 表达水平与中性粒细胞的浸润程度呈正相关;甲状腺癌中
21、 POFUT1 表达水平与 B 细胞、CD4+T 细胞和巨噬细胞浸润程度呈正相关,而与 CD8+T 细胞呈负相关。图 1POFUT1 及其相关基因的功能富集分析表 3 POFUT1 表达水平与三类肿瘤免疫浸润水平的相关性分析肿瘤类型基质评分免疫评分综合评分相关系数P相关系数P相关系数P低级别胶质瘤0.192.19E-50.209.45E-60.207.27E-6肺腺癌-0.040.394-0.224.80E-7-0.150.001甲状腺癌-0.231.26E-7-0.454.68E-26-0.389.63E-2084现代检验医学杂志第 39 卷第 2 期2024 年 3 月J Mod Lab
22、Med,Vol.39,No.2,Mar.2024表 4 POFUT1 表达水平与三类肿瘤不同类型免疫细胞浸润水平的相关性分析免疫细胞低级别胶质瘤肺腺癌甲状腺癌偏相关系数P偏相关系数P偏相关系数PB 细胞0.3123.18E-12-0.0130.7840.3787.31E-18CD8+T 细胞0.3401.98E-140.0810.074-0.5031.57E-32CD4+T 细胞0.2532.32E-80.0950.0370.4411.31E-24巨噬细胞0.3743.66E-170.1030.0230.4202.70E-22中性粒细胞0.2891.47E-100.2237.37E-70.05
23、90.196树突状细胞0.3587.03E-160.1400.0020.0350.443图 2POFUT1 表达水平与三类肿瘤不同类型免疫细胞浸润水平的相关性分析2.5各类免疫细胞浸润程度与患者预后的相关性B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及树突状细胞浸润程度与低级别胶质瘤、肺腺癌与甲状腺癌患者预后的 COX 回归分析结果(表 5)显示,上述 6 类免疫细胞的高浸润程度均与低级别胶质瘤患者较差的预后相关;肺腺癌组织中 B 细胞与树突状细胞的高浸润水平则与患者较长的生存期相关。表 5 各类免疫细胞浸润水平与三类肿瘤患者生存预后(风险比)的相关性分析免疫细胞低级别胶
24、质瘤肺腺癌甲状腺癌风险比(95%CI)P风险比(95%CI)P风险比(95%CI)PB 细胞830.428(43.364,12 685)1.01E-60.024(0.004,0.142)2.80E-50.825(0.007,103.423)0.938CD8+T 细胞19 943.510(1 320.611,301181.600)9.49E-120.299(0.083,1.074)0.0640.100(0,75.586)0.496CD4+T 细胞47.835(6.336,361.158)1.60E-40.346(0.078,1.54)0.16423.859(0.182,3 128.402)0.2
25、02巨噬细胞296.664(52.011,1 692.124)4.31E-110.577(0.094,3.539)0.55224.253(0,2 025 559)0.581中性粒细胞881.918(66.197,11 749.39)1.69E-70.366(0.055,2.452)0.300371.943(0,394 975 965)0.403树突状细胞10.994(4.24,28.506)5.66E-70.553(0.308,0.993)0.0473.514(0.160,77.153)0.4253讨论近年来,相当一部分由差异表达基因筛选的分子标志物被应用于肿瘤的早期诊断、预后评估及靶向治疗7
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