YKL-40在2型炎症性疾病中的研究进展.pdf

医学理论与实践 年第卷第期 在 型炎症性疾病中的研究进展 基金项目:四川省科技计划重点研发项目()通信作者:周培媚 范家明 周培媚 成都中医药大学医学与生命科学学院四川省成都市 成都市第二人民医院皮肤科摘要 型炎症性疾病是以 型免疫应答和 型炎症反应为共同特征的一大类疾病的统称涉及了皮肤、呼吸、消化系统等多个领域 是一种可由多种免疫细胞和结构细胞分泌的蛋白是几丁质酶的衍生物 与多种疾病的发生发展相关在 型炎症性疾病(如特应性皮炎、哮喘等)中也表现出强烈的相关性可作为抗炎治疗潜在的新靶点关键词 型炎症性疾病 特应性皮炎 哮喘中图分类号:文献标识码:/型炎症是以 型辅助性 细胞()、型固有淋巴样细胞()及相关细胞因子如白细胞介素()、等为主介导的炎症 型炎症性疾病是以 型免疫应答和 型炎症反应为共同特征的一大类疾病的统称其涉及了皮肤、呼吸、消化系统等多个领域 是一种哺乳动物糖蛋白近年来研究发现 在多种 型炎症性疾病(如特应性皮炎、哮喘等)中发挥重要作用本文综述了有关 的作用及其与 型炎症性疾病的关系 概述 是一种肝素和几丁质结合且分子量为 的糖蛋白又叫几丁质酶 样蛋白()、人类软骨糖蛋白()是几丁质酶的衍生物属于几丁质酶样蛋白家族成员之一但其不具有几丁质酶的活性在小鼠中也被称为乳腺退化蛋白 ()是由位于染色体 的 基因编码包含 个氨基酸 于 年首次在培养的人成骨细胞分泌中被发现因其分泌形式上的 个 端氨基酸为:酪氨酸()、赖氨酸()和亮氨酸()以及其相对分子质量约 故命名为 是目前研究最充分的人糖基水解酶 家族()几丁质酶它能在 型相关炎症疾病中发挥作用 是一种分泌蛋白可由多种免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞)和结构细胞(如软骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)表达与释放 其确切的病理生理学功能和作用机制目前尚不清楚前期研究认为 对于细胞生长和增殖、血管生成、组织纤维化有促进作用并且可调节基质重构和参与炎症反应 可参与固有免疫系统的激活、使 单核细胞向 和巨噬细胞分化并在抗原诱导的 细胞应答、抗原致敏和诱导免疫球蛋白()以及固有免疫细胞活化中发挥重要作用 血清 水平在健康人群中相对稳定年龄的增加可影响其分泌水平增加而性别、运动不影响其分泌水平 目前针对 与疾病的研究涉及广泛如免疫系统疾病(类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、白塞氏病、炎症性肠病等)、呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)、肿瘤疾病(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌等)、阿尔茨海默病、皮肌炎/多发性肌炎等 多项研究表明 可被认为是部分疾病诊断、预后、疾病活动度和严重程度的生物标志物 因此可以推测 可能成为急性或慢性炎症、细胞外基质重塑、纤维化和癌症等疾病的潜在治疗靶点 型炎症性疾病概述 型炎症性疾病是 型免疫应答过强所致的一类炎症性疾病 型免疫主要由 细胞和 细胞及相关细胞因子、和 等参与其异常表达可以诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化产生 抗体导致相关疾病的发生 由于、和胸腺基质淋巴细胞生成素()可以诱导 细胞的生长和细胞因子的产生因此也归类为 型炎细胞因子 目前研究认为 型免疫应答有 和 细胞驱动的 条通路 当机体暴露在粉尘、细胞、寄生虫等不同环境或动植物过敏原为启动点时树突细胞等抗原提呈细胞被激活从而使初始 细胞向 细胞分化继而分泌 型细胞因子(如、等)或者通过刺激上皮细胞分泌预警素(、等)促进 细胞产生 型细胞因子(如、)和 是介导典型 型免疫应答的关键因素 可启动和促进初始 辅助()细胞向 年第卷第期医学理论与实践 细胞表型分化和增殖而 对 型炎症具有多效性作用包括与 结合以及降低屏障功能这两种细胞因子均参与 细胞同种型类别转换导致 产生、组织纤维化和瘙痒 是嗜酸性粒细胞的关键调节因子负责嗜酸性粒细胞的生长、分化、存活和迁移、不仅可作为 型炎症反应的促炎介质还是导致强烈瘙痒的细胞因子可通过直接激活与瘙痒相关的感觉神经元从而诱发瘙痒 型炎症性疾病涉及广泛常见的 型炎症性疾病包括:皮肤疾病(特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、疥疮等)、呼吸系统疾病(哮喘、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、过敏性支气管肺曲霉菌病、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等)、消化系统疾病(食物过敏、嗜酸性粒细胞性食管炎等)等多个领域 与 型炎症性疾病 分泌的增加被认为与许多 型炎症性疾病相关如特应性皮炎、哮喘、慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎、寻常型天疱疮等 既往研究证实 在抗原诱导的 炎症反应中发挥重要作用.在 发生发展中的作用特应性皮炎()是一种与遗传、环境、心理等因素相关以反复出现的湿疹样皮损和剧烈瘙痒为特征的常见慢性炎症性疾病 影响全球 的儿童及高达 的成人 疾病负担研究显示全球范围内 患病人数高达.亿(全球年度患病率为.)是非致命性疾病中疾病负担排行第一的皮肤疾病 而我国 患者在 年已达约 万人 可见其作为全球性的公共卫生问题严重影响了人类整体生活质量目前对于 确切的病因与发病机制还未完全清楚但目前大量研究显示皮肤屏障功能障碍、免疫异常、皮肤菌群紊乱是其发病的重要环节三者之间并非完全独立而是互为诱因相互影响 有研究认为 型炎症是其发病主要驱动因素 型炎症导致皮肤屏障功能缺陷使得过敏原/病原体进入并被表皮的朗格汉斯细胞和其他抗原提呈细胞摄取 皮肤屏障被破坏从而刺激了角质形成细胞产生 大 量、和 并 通 过/信号通路促进 型炎症反应这种炎症反过来又会下调角质形成细胞中聚丝蛋白()的表达加重表皮屏障功能障碍 型炎症的极化可促进皮肤金黄色葡萄球菌定植增加而其主要分泌的细胞因子 和 能抑制皮肤产生抗菌肽使 患者皮肤易患金黄色葡萄球菌感染这又反过来进一步加剧皮肤炎症和皮肤屏障缺陷 这使得三者之间可以造成恶性循环使 反复发作、迁延不愈近年来研究表明 具有异质性其特征是基于年龄、疾病病程、种族、和 水平以及潜在的分子机制/内型的不同而表现为不同的亚型/表型但是所有患者均表现为过度激活的 型炎症反应 在 患者非皮损期时由于皮肤屏障被破坏激活了表皮的朗格汉斯细胞和真皮的树突状细胞导致了多种(、)细胞浸润和低水平激活 分泌的 等炎症因子可下调屏障蛋白的表达影响屏障功能在 患者皮损急性期、细胞显著增加释放多种炎症分子(、等)和致痒原(等)导致皮肤急性炎症和瘙痒加剧在 患者皮损慢性期、细胞持续激活同时、细胞显著增加 细胞及其分泌的、与 共同导致了表皮重塑、苔藓化和持续瘙痒 可见型炎症反应贯穿 发病全程可通过影响皮肤屏障功能、瘙痒、表皮增生、皮肤菌群等来影响 有研究发现 患者血清中 的水平较健康人群升高并与疾病严重程度有一定相关性 可促进 型炎症影响 的发生发展.上调 型炎症 不仅表现为/失衡还存在包括巨噬细胞在内的多种免疫细胞的失调巨噬细胞发挥着吞噬、组织愈合和适应性免疫调节的作用 虽然 细胞因子诱导的 型巨噬细胞的作用尚未完全清楚但已知它有助于保护机体免受寄生虫感染促进 免疫应答诱导 发生并抑制过度炎症作用 被广泛认为是 型巨噬细胞活化和 炎症的重要调节因子前期研究发现 在卵清蛋白()诱导的 小鼠和 患者的皮肤巨噬细胞中表达并参与 巨噬细胞活化 巨噬细胞可通过 和 驱动 型炎症 而另一项研究表明 型巨噬细胞也在银屑病等炎症性皮肤病中发挥作用在 诱导的 小鼠模型中同样观察到其真皮中有表达 的炎症细胞浸润 通过检测真皮中浸润的炎症细胞(细胞和 嗜酸性粒细胞)数量观察到 致敏的 /小鼠数量显著低于 致敏的野生型()小鼠 致敏的 /小鼠中血清总 和 特异性 血清水平以及 细胞因子(如、和)的皮肤 水平较均降低 此外通过流式细胞术分析与 致敏的 小鼠相比 致敏的 /小鼠的皮肤引流淋巴结和脾脏中 效应 细胞群减少 这些发现表明 介导了 诱导 的发展部分是通过上调 炎症反应 与此一致的是最近的一项研究表明 在活化的 细胞和 细胞中表达然后通过增加 信号调节 和 的分化而 缺陷可使 细胞易于向 分化并且通过 信号通路减少 分化.破坏皮肤屏障功能 不仅影响 型免疫反应还影响皮肤屏障完整性医学理论与实践 年第卷第期 /小鼠中编码表皮分化复合体和紧密连接的基因功能障碍减弱 缺陷减轻了、兜甲蛋白、外皮蛋白、紧密连接蛋白的失调从而影响皮肤屏障完整性 但是 缺陷不影响 的表达反之亦然 这些结果表明、这两种蛋白的表达是独立的表明 缺陷减轻的皮肤炎症主要与 炎症减少和 型巨噬细胞活化有关而不是 缺陷影响的皮肤屏障功能.促进表皮角质形成细胞增殖 研究表明 通过激活/通路诱导 细胞增殖而 细胞为表皮角质形成细胞系之一因此 可能通过促进表皮角质形成细胞增殖参与 的发病 而另一项实验表明静息和/处理的 细胞中 过表达促进 信号活化 通过调控 依赖的整合素()表达介导 样皮肤炎症此外 抗体可通过调控、/轴抑制 样症状和炎症反应该研究为开发靶向 的 治疗策略提供了依据.在哮喘发生发展中的作用哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病伴随气道炎症 哮喘的临床表现包括喘息、呼吸急促、胸闷和可逆性气道受限引起的间歇性咳嗽 虽然临床症状相似但不同类型哮喘的血清标志物和治疗敏感性存在差异 免疫应答相关标志物如 不能完全反映中性粒细胞性哮喘和肥胖性哮喘的严重程度和预后前期大量研究证实哮喘患者血清 水平显著高于健康人群且可以作为诊断、鉴别、活动性和(或)严重程度的生物标志物 研究显示通过刺激树突状细胞的聚集和 巨噬细胞的激活来增强 过敏性炎症 在哮喘中气道重塑和炎症是其重要发病机而 可以加速支气管平滑肌细胞的增殖和迁移抑制型胶原的降解形成胶原纤维刺激促纤维化因子和炎性细胞因子的释放参与组织重塑/免疫失衡参与了哮喘气道炎症的发病过程而 可增强 应答中关键细胞因子 的效应反应并与抗原致敏和 产生有关参与炎症反应.在其他 型炎症性疾病中的作用前期有临床研究显示血清 水平在慢性自发性荨麻疹患者中升高 也有研究显示在过敏性鼻炎患者中 可增强嗜酸性粒细胞作用而诱导炎症过敏性鼻炎患者中血清 水平与疾病严重程度和严重标志物增加相关尤其是特应性 和浸润鼻黏膜的嗜酸性粒细胞数量 寻常型天疱疮()是一种严重的自身免疫性大疱性皮肤病研究认为 是一种以 免疫反应驱动的自身免疫性疾病 淋巴细胞可通过其分泌的细胞因子促进 细胞产生抗体同时外周血清中、分泌增加从而参与了 的发病 有研究发现血清中 水平与 病情严重程度有强烈的相关性其可以作为一种具有潜在价值的预测 严重程度的生物标志物综上所述 参与介导了多种疾病的发生发展并在大量 型炎症性疾病中起着重要的作用随着精准及个性化医疗逐渐成为疾病治疗的主流方向和目标不断探究 型炎症性疾病发病机制及新的潜在治疗靶点是目前 型疾病研究的重点、热点和难点 随着深入探究 在 型炎症性疾病中的表达及其作用机制研究将有助于给 型炎症性疾病带来新的治疗选择也有助于人类公共卫生事业的发展进步参考文献 张建中.型炎症性皮肤病及治疗进展.中华医学信息导报():.中华医学会变态反应学分会.型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识.中华医学杂志():.:.():.():.():.().:.陈浩周培媚.在炎症性疾病中的研究进展.四川医学():.:.():.:.:.():.()():./:.():.():.()():.():.年第卷第期医学理论与实践 /.():.黄雅馨何渊民黄书莉等.血清几丁质酶 样蛋白 水平在寻常型天疱疮中的临床意义研究.中华皮肤科杂志():./.():.中华医学会皮肤性病学分会免疫学组特应性皮炎协作研究中心.中国特应性皮炎诊疗指南(版).中华皮肤科杂志():.:.():.():.:.():.():.():.():.()/().():.():.:.:.:.:.():.():./.():.()/.():.():.收稿日期 (编辑 羽飞)(上接第 页).():.()():.():.():.():./.():.:.():./.():.():./.:.:./.():.():.收稿日期 (编辑 倩楠)