高频重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍合并抑郁患者的影响.pdf

2024 年 第 34 卷 第 2 期 http：/ 西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2 四川省医学科学院 四川省人民医院，四川 成都 610072*通信作者：余茜，E-mail：收稿日期：2023-10-20；接受日期：2024-01-05基金项目：四川省科技厅重点研发项目（2022YFS0111）；四川省卫生健康委员会普及应用项目（21PJ078）；四川省干部保健科研课题（川干研2021-218）DOI：10.3724/SP.J.1329.2024.02002 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：摘要 目的目的 观察高频重复经颅磁刺激（rTMS）对脑卒中后认知障碍合并抑郁（PSCCID）患者的临床疗效。方法方法 选取2018年1月2020年12月在四川省医学科学院 四川省人民医院康复科住院的PSCCID患者30例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组15例。对照组接受常规药物治疗和常规康复治疗，包括运动治疗（40 min/次，1次/d，5 d/周）、作业治疗（30 min/次，1次/d，5 d/周）、认知功能训练（30 min/次，1次/d，5 d/周），持续治疗4周。观察组在对照组基础上进行高频rTMS治疗（刺激左侧前额叶背外侧皮质，10 Hz，100%静息运动阈值，20 min/次，1次/d，5 d/周），持续治疗4周。分别在治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易智力精神状态检查（MMSE）量表评估患者认知功能；采用汉密尔顿抑郁量表 17 项（HAMD-17）评估患者抑郁状态；采用3.0T磁共振成像系统对患者大脑进行MRI成像扫描，基于体素形态学分析方法分析大脑局部区域灰质密度的变化。结果结果 与治疗前比较，2组治疗后MMSE评分、MoCA评分均明显升高，HAMD-17评分明显降低，差异均具有统计学意义（P0.05）。与对照组比较，观察组治疗后MMSE评分、MoCA评分均明显更高，HAMD-17评分明显更低，差异均具有统计学意义（P0.05）。与对照组比较，观察组治疗后左侧中央前回头面区、左侧颞中回尾侧灰质密度明显升高，左侧腹中部枕叶皮质、右侧额中回灰质密度明显降低，差异具有统计学意义（P0.05）。结论结论 高频rTMS可改善PSCCID患者认知功能和抑郁情绪，其机制可能与改善大脑局部区域灰质密度有关。关键词 脑卒中；认知功能障碍；抑郁；灰质密度；高频重复经颅磁刺激脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）和脑卒中后抑郁状态（post-stroke depression，PSD）是常见的脑卒中后神经心理异常。流行病学研究显示，PSCI发生率为17%92%，脑卒中3个月时PSCI发生率为17%66%1。PSD在脑卒中后5年内的综合发生率为31%2。PSCI和PSD作为脑卒中发病后长期存在的精神障碍，常同时存在且相互影响3，严重影响脑卒中患者的预后，导致住院时间延长，降低患者的生活质量，并与脑卒中的复发率、病死率的增加密切相关4-5。在临床诊疗中通常更多关注脑卒中后运动功能障碍的恢复，忽视脑卒中后认知障碍合并抑郁（post-stroke comorbid cognitive impairment and depression，PSCCID）的诊断及治疗。加强对PSCCID的早期评估及有效治疗，对促进脑卒中患者各项功能障碍的全面康复具有重要意义。引用格式：杨婧涵，李亚梅，余茜.高频重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍合并抑郁患者的影响 J.康复学报，2024，34（2）：103-109.YANG J H，LI Y M，YU Q.Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on patients with post-stroke comorbid cognitive impairment and depression J.Rehabil Med，2024，34（2）：103-109.DOI：10.3724/SP.J.1329.2024.02002103康复学报 2024 年 第 34 卷 第 2 期高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）利用脉冲磁场作用于大脑皮层的特定区域，通过改变大脑皮层神经细胞的电位活动，从而影响大脑的神经电活动和代谢，可以调节大脑的兴奋性及突触可塑性6。因其具有安全性好、毒副作用少、操作简单等优点，逐渐被应用于脑卒中后多种功能障碍的治疗7。有研究显示，高频rTMS在治疗脑卒中后记忆、注意力、言语、抑郁等领域功能障碍具有一定效果8-9，但目前尚无关于PSCCID的临床诊疗指南，需要更多医学证据进一步探究。本研究观察高频rTMS对PSCCID患者的临床疗效，同时基于体素的形态学分析方法探讨其对PSCCID患者脑灰质密度的影响。1 临床资料 1.1病例选择标准1.1.1诊断标准1.1.1.1脑卒中诊断标准符合 中国各类主要脑血管病诊断要点201910有关脑卒中的诊断标准，并经头颅CT或MRI确诊。1.1.1.2脑卒中后认知障碍诊断标准符合 卒中后认知障碍管理专家共识202111有关脑卒中后认知障碍的诊断要点。1.1.1.3脑卒中后抑郁诊断标准符合 卒中后抑郁临床实践的中国专家共识2有关脑卒中后抑郁的诊断要点。1.1.2纳入标准 首次发病；年龄4575岁；病程12周；右利手；经简易智力精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表和蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表评估存在认知障碍；汉密尔顿抑郁量表 17 项（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）评估存在抑郁状态；患者及其家属知情同意并签署知情同意书。1.1.3排除标准 存在rTMS治疗及MRI检查禁忌证；既往有认知障碍、焦虑抑郁状态、癫痫等精神病史；生命体征不平稳不能配合相关治疗和检查；合并其他严重系统疾病；存在意识障碍、严重失语等无法配合评估者。1.1.4中止和脱落标准 研究期间出现病情恶化，如再发卒中、严重感染、下肢深静脉血栓形成等情况；出现严重不良反应，如剧烈头痛、癫痫发作等情况；患者依从性不高，无法配合评估及治疗方案；患者或家属自愿要求退出研究；研究者认为继续参与研究可能损害受试者的利益。1.2一般资料本研究采用PASS 15软件进行两独立样本t检验的样本量估算，设双侧检验水准0.05，检验效能1-0.9，考虑到试验允许的最大脱落率为20%，最终估算出样本总量为30例。选择2018年1月2020年12月在四川省医学科学院 四川省人民医院康复科住院治疗的PSCCID患者30例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组15例。2组年龄、性别、教育年限、病程、脑卒中类型和病灶部位等一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表 1。本研究方案经四川省医学科学院四川省人民医院医学伦理委员会审批通过 审批号：伦审（研）2018年第171号。2 方 法 2.1治疗方法2.1.1对照组接受常规药物治疗和常规康复治疗。2.1.1.1药物治疗包括营养神经、改善循环、抗血小板聚集、调脂稳斑及控制基础疾病（如血压、血糖等）。患者入组后均给予盐酸舍曲林片（辉瑞制药有限公司，生产批号：8156312，规格：50 mg/片，14片/盒）50 mg/d，1次/d，持续治疗4周。2.1.1.2常规康复治疗常规康复治疗包括运动治疗、作业治疗和认知功能训练5 d/周，持续治疗4周。运动治疗包括肌力训练、运动疗法、关节运动训练、站立训练、平衡训练、转移训练等，40 min/次，表12组一般资料比较Table 1Comparison of general data between two groups组 别对照组观察组例数1515年龄/（x s，岁）56.6013.7063.6713.89性别男810女75教育年限/（x s，年）12.474.2211.333.77病程/（x s，d）28.8019.8531.0719.96脑卒中类型脑梗死107脑出血58病灶部位左侧1010右侧55104杨婧涵等：高频重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍合并抑郁患者的影响1次/d。作业治疗包括手功能训练、滚滚筒、搭积木等，30 min/次，1次/d。认知功能训练包括图片辨认、拼图游戏、识别物件、记忆训练、注意力训练等，30 min/次，1次/d。同时，由医生、护士及家属加强对患者心理支持和疏导。2.1.2观察组在对照组基础上给予高频rTMS治疗，1 次/d，5 d/周，持续治疗 4 周。采用经颅磁刺激仪（武汉依瑞德公司，型号：CCY-型）进行高频rTMS治疗。测定患者静息态运动阈值：嘱患者取仰卧位，安静放松，在健侧大脑运动皮层予以单脉冲模式刺激刺激，逐渐调整刺激强度，直至刺激10次，其中5次可以诱发拇指外展肌运动且最大运动诱发电位波幅50 V，记录所需最小刺激强度能量为静息态运动阈值（resting motor threshold，RMT）。选择“8”字形刺激线圈，直径70 mm。患者取舒适半卧位，身体放松，保持头部位置不变。刺激线圈按国际10-20系统放置，线圈平面与刺激部位头皮切线平行，刺激左侧前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）皮质，频率 10 Hz，100静息运动阈值，共刺激1 170脉冲（30脉冲/串，共39串，每串持续3 s，串间隙28 s，共20 min）。2.2观察指标在治疗前后对2组进行认知功能、抑郁状态评估，并采集MRI数据。2.2.1认知功能评估采用MMSE量表12和MoCA量表13评估患者认知功能。2.2.1.1MMSE量表MMSE评分包括定向力、记忆力、计算力、注意力、理解指令、复述、命名、反应、书写和复制等内容，总分 30 分。MMSE 评分24 分（初中及以上）/20分（小学）/17分（文盲）为认知功能障碍。2.2.1.2MoCA 量表MoCA 评分包括视空间及执行功能、注意力、记忆力、计算力、语言流畅性、命名、复述、抽象、延迟回忆、定向力等内容，总分 30分。MoCA评分26分为认知功能障碍。2.2.2抑郁状态评估采用HAMD-17项量表14评估患者抑郁状态。HAMD-17评分053分。评分7分为正常；评分7分为轻度抑郁；评分17分为中度抑郁；评分24分为重度抑郁。2.2.3脑区灰质密度2.2.3.1脑区灰质MRI数据采集采用磁共振成像系统（德国西门子股份公司）和头部八通道相控阵线圈进行脑区灰质MRI数据采集。嘱患者扫描时安静放松，尽量避免头部及身体活动。T1结构像扫描参数：采用磁化强度预备梯度回波序列，矢状位自左向右扫描。参数：重复时间（time of repetition，TR）1 900 ms，回波时间（time of echo，TE）2.52 ms，翻转角（flip angle，FA）9，视野（field of view，FOV）250 mm250 mm，矩阵（matrix）256256，厚度（thickness）1 mm，层间距（gap）0 mm，体素大小为1 mm1 mm1 mm，带宽为170 Hz/Px。全脑一共采集176层，扫描时间4 min 18 s。2.2.3.2MRI 数据预处理与分析采用 FSL 5.0 和MATLAB 2018b 操作平台 dpabi 4.0 工具包进行数据处理与分析。对T1原始数据进行头皮剥离；进行灰白质分割，分别获取到灰质、白质等组织概率图谱，再将灰质概率密度图谱配准到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间模板标准空间下，配准时先进行线性配准对齐，然后使用非线性配准进行对齐，进行MRI数据预处理；基于体素形态学（voxel-based morphometry，VBM）对分割的脑灰质密度（gray matter density，GMD）进行比较分析。2.3统计学方法采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（x s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用检验。P0.05表示差异有统计学意义。3 结 果 3.12组治疗前后MMSE、MoCA和HAMD-17评分比较与治疗前比较，2组治疗后 MMSE、MoCA 评分均升高，HAMD-17评分均降低，差异具有统计学意义（P0.05）。与 对 照 组 比 较，观 察 组 治 疗 后MMSE、MoCA评分均更高，HAMD-17评分更低，差异具有统计学意义（P0.05）。见表2。3.22组治疗后脑区灰质密度变化比较与对照组比较，观察组治疗后左侧中央前回头面区、左侧颞中回尾侧灰质密度明显升高，左侧腹中部枕叶皮质、右侧额中回灰质密度明显降低，差异具有统计学意义（P0.05）。见表3和图1。105康复学报 2024 年 第 34 卷 第 2 期4 讨 论 4.1高频 rTMS 可以有效改善 PSCCID 患者认知功能和抑郁情绪本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后MMSE、MoCA评分均明显更高，HAMD-17评分明显更低，提示高频rTMS可有效改善PSCCID患者认知功能和抑郁情绪。可能与以下因素有关：高频rTMS对大脑半球间皮质兴奋性具有调节作用。脑卒中后大脑半球间皮质兴奋性会出现失衡，患侧半球兴奋性降低，而健侧半球的兴奋性增强，进一步抑制患侧半球15。高频rTMS刺激可提高患侧半球兴奋性，打破半球间抑制的模式，从而改善患者认知功能和抑郁情绪。与王晓等16研究发现高频rTMS可提高PSCI患者MMSE和MoCA评分的结果一致。DLPFC是主要负责高级认知功能的皮质区域，特别是对注意力和记忆力的控制，同时也参与情绪的表达17-18。高频rTMS通过增强脑网络之间的功能连接，使多个认知及情绪功能相关脑区相互联系，协同提高患者认知功能和缓解抑郁情绪。与YIN等19研究发现高频rTMS刺激PSCI患者DLPFC区域，可增强前扣带回和前额叶功能连接，从而提高患者认知功能的结果相似。4.2高频 rTMS 改善 PSCCID 患者认知功能和抑郁情绪可能与调节相关脑区的灰质密度有关本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗表22组治疗前后MMSE、MoCA和HAMD-17评分比较（x s）分Table 2Comparison of MMSE，MoCA and HAMD-17 scores between two groups before and after treatment（x s）Scores组 别对照组观察组例数1515时 间治疗前治疗后治疗前治疗后MMSE评分16.735.6418.736.391）15.535.8323.335.151）2）MoCA评分12.536.4016.537.581）12.207.0022.276.621）2）HAMD-17评分16.605.3813.135.531）15.475.458.873.361）2）注：与治疗前比较，1）P0.05；与对照组比较，2）P0.05。Note:Compared with that before treatment,1)P0.05;compared with the control group,2)P0.05.表32组治疗后脑区灰质密度比较Table 3Comparison of GMD between two groups after treatment核团簇体素数目678655317233核团簇峰值点空间坐标x-9-55-6924y-94-4-4055z-1845-134BNA模板脑区193538120脑区左侧腹中部枕叶皮质左侧中央前回头面区左侧颞中回尾侧右侧额中回Max t2.341-3.739-4.7423.665Max P0.0470.0480.0370.049 注：红色表示灰质密度降低；蓝色表示灰质密度升高。Note:Red indicates GMD decrease;blue indicates GMD increase.图12组治疗后灰质密度比较显著性核团横断面图Figure 1Cross-sectional view of nuclei with significant difference in GMD between two groups after treatment106杨婧涵等：高频重复经颅磁刺激对脑卒中后认知障碍合并抑郁患者的影响后左侧中央前回头面区、左侧颞中回尾侧灰质密度明显升高，左侧腹中部枕叶皮质、右侧额中回灰质密度明显降低。这提示，高频rTMS改善PSCCID患者认知功能和抑郁情绪可能与调节相关脑区的灰质密度有关。可能与以下因素有关：高频rTMS可提高PSCCID患者中央前回灰质密度。中央前回通常被认为在运动功能和初级运动皮层之间的关系中发挥着重要作用。高频rTMS可增强PSCCID患者中央前回灰质密度，代偿改善患者认知功能，从而提高患者理解能力及执行能力。这与TOWNSEND等20研究发现书面理解能力与中央前回灰质密度呈正相关的观点相似。高频 rTMS 可提高 PSCCID 患者左侧颞中回尾侧灰质密度。颞叶常与记忆、联想、精神等高级神经活动有关21。XU等22基于静息态功能连接将颞中回分割为左右各 4个亚区，不同亚区与不同的认知功能有关，左侧亚区主要参与语义处理，双侧腹后亚区对动作观察有着重要作用。有研究显示，某些脑区内灰质体积（gray matter volume，GMV）和GMD存在协调变化23-24。本研究MRI结果显示，高频rTMS后PSCCID患者左侧颞中回的大脑灰质密度明显增加，左侧颞中回灰质结构的改变与 PSCCID 患者认知功能改变密切相关。这与WU等25研究观点相似。高频rTMS可降低 PSCCID患者左侧腹中部枕叶皮质、右侧额中回灰质密度。枕叶皮质通常认为是视觉中枢，与视觉信息的加工与整合有关。枕叶皮质灰质体积明显增大，提示枕叶皮层内在活动被破坏，引起感知视觉偏差，导致一系列认知和情感症状26-27。高频rTMS治疗后PSCCID患者左侧腹中部枕叶皮质灰质密度降低，可以代偿患者枕叶皮质灰质结构变化，从而改善患者认知功能和抑郁情绪。此外，额中回作为大脑的高级中枢，与认知、记忆、情感等密切相关28。高频 rTMS 治疗后 PSCCID 患者右侧额中回灰质密度明显下降，可以有效改善患者额中回结构，从而提高认知功能，改善抑郁情绪。这与吴磊29研究结果相似。5 小 结 高频rTMS可改善PSCCID患者认知功能和抑郁情绪，其机制可能与改善 PSCCID患者认知和情绪管理相关脑区的灰质密度有关。但本研究存在样本量较小、仅从大脑灰质密度层面探讨相关作用机制等问题，下一步研究将扩大样本量，从灰质容积、皮层厚度和表面积等多项指标综合探讨大脑灰质结构的改变与 PSCCID患者认知功能、抑郁情绪间的内在联系，以期为高频rTMS改善PSCCID患者提供参考依据。参考文献1 左丽君，廖晓凌，李子孝，等.卒中后认知功能障碍研究新进展 J.中国卒中杂志，2017，12（10）：962-967.ZUO L J，LIAO X L，LI Z X，et al.The research progress of post-stroke cognitive impairment J.Chin J Stroke，2017，12（10）：962-967.2 王少石，周新雨，朱春燕.卒中后抑郁临床实践的中国专家共识 J.中国卒中杂志，2016，11（8）：685-693.WANG S S，ZHOU X Y，ZHU C Y.China expert consensus on clinical practice of post-stroke depression J.Chin J Stroke，2016，11（8）：685-693.3 公蕾.卒中后认知障碍共病卒中后抑郁人群特征的 meta 分析 D.重庆：重庆医科大学，2022：3-5.GONG L.Meta analysis of the charactoeristics of post-stroke cognitive impairment 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treated in the department of rehabilitation medicine of Sichuan Academy of Medical Science and Sichuan Provincial Peoples Hospital from January 2018 to December 2020 were randomly divided into control group and observation group,with 15 cases in each group.The control group received routine medication treatment and routine rehabilitation,including exercise therapy(40 minutes a time,once a day,five days a week),occupational therapy(30 minutes a time,once a day,five days a week),and cognitive training(30 minutes a ti