基于“炎癌转化”理论探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制.pdf

中医康复2024年4月 第1卷 第4期Traditional Chinese Medicine Rehabilitation,Apr.2024,Vol.1,No.04综述理论研究基于基于“炎癌转化炎癌转化”理论探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制理论探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制*徐璐1，3，王渝涵2，李非凡1，阳正国1，3（1.重庆医科大学附属永川中医院，重庆402160；2.成都中医药大学针灸推拿学院，四川 成都 610075；3.重庆市永川中医院/重庆市名老中医阳正国传承工作室，重庆 402160）摘摘要要 慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis,CAG）是以胃黏膜固有腺体减少、萎缩为基本特征的一种慢性胃部疾病。长期慢性的非可控炎症使得胃黏膜长时间处于高炎性反应状态，或可诱导胃恶性肿瘤的发生，该过程为胃“炎癌转化”。目前中医药治疗CAG临床疗效确切，能有效延缓甚至逆转胃“炎癌转化”，本文从中医药改善胃黏膜萎缩和改善肿瘤形成前微环境两方面来探讨其治疗CAG的机制，以期为中医药治疗CAG、干预“炎癌转化”、逆转癌前病变提供证据支持及治疗思路。关键词关键词 慢性萎缩性胃炎；中医药；炎癌转化 中图分类号中图分类号 R R287287 文献标识码文献标识码 A A 文章编号文章编号 20972097-31283128(20242024)0404-00390039-0505DOIDOI：1010.1978719787/j/j.issnissn.20972097-31283128.20242024.0404.009009Study on The Mechanism of Treating Chronic Atrophic Gastritis with Traditional Chinese MedicineStudy on The Mechanism of Treating Chronic Atrophic Gastritis with Traditional Chinese MedicineBased on the Theory of Inflammation and Cancer TransformationBased on the Theory of Inflammation and Cancer TransformationXU Lu1,3,WANG Yu-han2,LI Fei-fan1,YANG Zheng-guo1,3(1.Yongchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Chongqing Medical University,Chongqing 402160;2.College of Acupuncture and Tuina,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu,Sichuan 610075;3.Yang Zhengguo Inheritance Workshop of Famous Elderly Traditional Chinese Medicine Practitioner,Yongchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine/Chongqing,Chongqing 402160)AbstractAbstractChronic atrophic gastritis(CAG)is a chronic gastric disease characterized by the reduction and atrophy of the inherent glands of the gastric mucosa.However,long-term non-controllable inflammation makes the gastric mucosa in a state of high inflammatory response for a long time,which can induce the occurrence of gastric malignant tumors.This process is called the inflammatory cancer transformation of the stomach.Atpresent,the clinical efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of CAG is certain,which can effectively delay or even reverse the inflammatory cancer transformation.But the mechanism is more complex,so this article elaborates on the research progress of the mechanism of action of traditional Chinese medicine in the treatment of CAG to provide evidence support and new treatment ideas for the treatment of CAG,the intervention of inflammatory cancer transformation,and the reversal of precancerous lesions by traditional Chinese medicine.KeywordKeywordchronic atrophic gastritis;traditional Chinese medicine;inflammatory cancer transformation慢 性 萎 缩 性 胃 炎（Chronic Atrophic Gastritis,CAG）是常见的消化系统疾病，被认为是胃癌前病变，2020年我国胃癌新发及死亡病例数分别为47.85万及37.38万1。研究表明约0.1%0.25%的萎缩性胃炎可进展为胃癌2（Gastric Cancer,GC），其病程缠绵反复，严重影响患者的生活质量。西医学治疗CAG的方案主要包括内镜下和药物治疗，前者为有创性，分为内镜下黏膜分离术和内镜下黏膜根治术，常见并发症为出血和穿孔3；后者以根除Hp为主，包括三联、四联疗法，结合弱酸治疗、增强胃黏膜屏障等。以上方案均有其弊端，故找到一种无创、疗效佳且不良反应少的治疗方案十分必要。近年来，随着对胃癌前病变研究的深入，目前大多数学者认为非可控炎症是CAG向GC演变的重要原因，而祖国医学对于脾胃系统疾病积累了深刻认识和丰富经验，许多研究证明中医药可以较好控制胃部炎症，缓解CAG患者临床症状，但中药成分复杂，其作用机制尚未完全明确，因此本文从“炎癌转化”入手，查阅近5年来中医药治疗 CAG 并干预其“炎癌转化”的文献，旨在证明中医药治疗CAG的有效性，并总结其作用机制，为指导临床医生用药提供循证医学、转化医学证据支持。1 1“炎癌转化炎癌转化”理论概述理论概述炎症是指机体受到损伤后所产生的防御反应，分为可控性和非可控性炎症。非可控炎症4是指炎症反应持续存在，导致机体一直处于对抗炎症的防御状态，无法转化为稳定状态，非可控炎症的长期存在不仅加重炎症反应，还可促使细胞向恶性转化5，甚至诱导肿瘤的发生6。对于炎症和肿瘤之间的关系，Virchow7最先提出了肿瘤起源于慢性炎症的猜想，Colotta8于此基础上进一步提出“炎癌转化”的概念：长期存在的慢性炎症产生大量炎性细胞因子，*基金项目基金项目：重庆市永川区自然科学基金项目（2022yc-jckx20046）：蒲藤护胃汤治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究，负责人：阳正国。作者简介作者简介：徐璐（1998-），女，在读硕士，研究方向：中医或中西医结合的方法诊治脾胃病、湿热证、恶性肿瘤等各科疾病。通讯作者通讯作者：阳正国（1964-），男，硕士研究生导师，研究方向：中医或中西医结合的方法诊治脾胃病、湿热证、恶性肿瘤等各科疾病。39中医康复2024年第1卷形成炎症微环境，引发DNA损坏、基因组不稳定、甚至碱基错配修饰酶失活，使得癌基因过度表达，抑癌基因失活，炎症微环境逐渐转化成炎症肿瘤微环境，最终导致细胞恶性转化。研究者们根据“炎癌转化”理论构建了幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori,Hp）相 关 性 胃 癌、肠 炎 相 关 性 结 直 肠 癌（Colitis-associated colorectal cancer,CAC）、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）相关性肝癌、人乳头状病毒（Human Papillomavirus,HPV）相关性宫颈癌等疾病模型9，其中Hp相关性胃癌的发展多呈现为“慢性浅表性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-上皮内瘤变-胃癌”的过程10，被视为炎癌转化的经典模式11。2 2慢性萎缩性胃炎概述慢性萎缩性胃炎概述慢 性 萎 缩 性 胃 炎（Chronic atrophic gastritis,CAG）是指胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体减少，伴或不伴肠腺化生和（或）假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病12，临床上可表现为上腹部疼痛，或兼有嘈杂、反酸、嗳气等不适，也可无明显临床症状。Hp感染是CAG最重要的病因13，Hp是引起慢性和进行性胃黏膜损伤的主要人类病原体，其可定植于胃黏膜并引发一系列炎症，长期感染HP所致的非可控炎症可产生大量炎症细胞因子，使得炎症反应持续进行，部分患者发生胃黏膜萎缩和肠上皮化生、上皮内瘤变，最终导致胃癌的发生。胃黏膜萎缩和肠上皮化生归类于癌前状态14，也是胃癌发生的独立危险因素15，因此，CAG阶段是Hp相关性胃癌进展过程中重要的环节，也是延缓、逆转“炎癌转化”的关键环节，在此阶段的有效治疗不仅改善患者临床症状，还能延缓疾病进展过程，降低胃癌发生率。CAG 在中医学中可归于“痞满”、“胃痛”等范畴，是由于中焦气机阻滞，脾胃升降失常，出现以胃脘部胀痛、满闷不适为主症的病症16。其病因有饮食不节、情志失调、药物所伤等，病位在胃腑，与肝脾关系密切，病机关键为中焦气机不畅，脾胃升降失调。内外因合至，造成脾胃气血不调、阴阳失和。脾胃气机升降功能失常，脾虚气滞，滞则不通，久则胃络瘀阻，胃腑失养，并使各种病理产物停聚，聚为毒邪，正虚无以抗邪，病位由气及血，久之则痰瘀毒邪结而为癌。CAG 进展中毒瘀互结、酿生癌毒的过程，与西医学CAG炎癌转化中微环境变化的过程基本一致。3 3中医药防治慢性萎缩性胃炎炎癌转化的机制中医药防治慢性萎缩性胃炎炎癌转化的机制中医学强调脾胃为后天之本，重视固护脾胃，历代医家在脾胃系统疾病的诊疗过程中积累了大量经验，然而其治法多样，且中药复方成分复杂，难以挖掘具体规律和机制，本文梳理了近年来中医药治疗、干预CAG炎癌转化的文献，总结其作用机制如下：3.1 改善胃黏膜萎缩CAG的病理基础是胃黏膜萎缩，这也是其发展成为肠型胃癌的重要开端。中医药改善胃黏膜萎缩是通过加强胃黏膜保护因素和减少胃黏膜破坏因素两个方面来实现的。3.1.1 提高胃黏膜分泌功能，增强胃黏膜屏障 胃泌素（gastrin,GAS）是重要的胃肠激素，主要由胃窦和十二指肠G细胞合成释放，其可刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌17，胃黏膜萎缩可导致十二指肠G细胞数量减少，进而造成GAS数目减少；而G-17在GAS中占比 80-90%，故血清中 G-17的水平可间接反应胃黏膜萎缩情况。血清胃蛋白酶原（PG）是胃蛋白酶的无活性前体，分为PG-I和PG-II两个亚型，其水平的下降与胃黏膜萎缩程度呈正相关18。研究证明中医药可提高 G-17、PG-I 和 PG-II 的水平，增强胃动力，改善胃黏膜分泌功能19-20。廖安等人21运用健脾养胃化瘀方治疗CAG，发现其可显著改善腺体萎缩及肠化生程度，提高PG分泌水平。陈福如教授22选用“陈夏六君汤合参苏饮”治疗CAG，通过内镜和组织病理学检查的随访，发现其可以较好控制胃黏膜炎症反应，延缓肠上皮化生过程。六君子汤是 医学正传 中的名方，方中药物配伍合理，为益气健脾、燥湿化痰之首选，现代药理研究证明其中党参、白术、茯苓等药物可促进胃黏膜细胞的修复和再生，其作用机制包括调节胃肠激素水平、增加胃黏膜血流量、增强胃黏膜屏障功能等，以增强胃黏膜保护因素23。3.1.2 抗Hp Hp感染可引起炎症反应，并逐步破坏胃上皮的结构和功能，在CAG炎癌转化的前期起着至关重要的作用。但研究发现在炎癌转化后期中，Hp定植反而逐渐减少24，表明后期肿瘤微环境的变化形成了不再适合Hp生长的内环境25，因此在炎癌转化早期，及时有效地进行抗Hp治疗有助于恢复胃黏膜的免疫平衡，改善胃黏膜炎症及萎缩，降低胃癌发生风险26。研究27-28证明四联或三联疗法结合中医药治疗可提高 Hp清除率，减少不良反应。王群烨29等研究发现自拟方化浊解毒汤可有效根除Hp，并改善CAG患者的临床症状。随着现代药理学的发展，对单味中药的研究越来越深入，目前已证实的抗Hp中药有黄连、黄芩、黄柏、大黄、吴茱萸、木香、厚朴等，其机制包括抑制Hp功能蛋白合成、破坏细胞结构、抑制生物膜合成、抑制毒力因子释放、降低粘附力、调节免疫反应、抑制炎症因子释放、调节胃 40第4期徐璐 等基于“炎癌转化”理论探讨中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制内微生态、增强抗生素抗菌活性30等方面。研究证明黄连有广谱抗菌性31，其5种生物碱均可抑制Hp活性32；大黄能够有效杀灭Hp，促进溃疡愈合，从而增强胃黏膜屏障33；体外抑菌生长实验表明黄柏对Hp具有明显的抑制作用34。中医药治疗Hp相关性CAG可以发挥辨证论治的优势，根据不同证型予以不同的处方化裁，再选择性运用以单味抗HP中药，使得全方灵活多变，可减少耐药性，临床疗效较好。3.2 改善肿瘤形成前微环境肿瘤的形成涉及多种因素，包括富含炎症细胞的微环境，炎症因子、DNA损伤促进剂、活化机制、诱导细胞增殖和抑制凋亡等因素35。通过影响肿瘤免疫细胞因子的表达、抑制细胞焦亡、减少炎症因子的生成、避免相关信号通路的激活，中医药可以发挥抗炎、改善肿瘤形成前微环境等作用，延缓或逆转胃“炎癌转化”。3.2.1 调控肿瘤细胞因子的水平 高炎性反应与组织癌变具有相关性，在CAG发展过程中，炎症免疫反应会产生各种肿瘤细胞免疫因子，研究36发现在胃“炎癌转化”过程中涉及包括白细胞介素（interleukin,IL）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、干扰素（interferons,IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、生长因子（growth factor,GF）和趋化因子等6类肿瘤免疫细胞因子，每一类又包括多种亚型，对于胃“炎癌转化”有促进或抑制作用。TNF-产生于炎症反应的启动阶段，其既可以维持慢性炎症，也可促进其他炎症因子的表达，从而加重炎症；此外，TNF-还通过激活IL-6/STAT3信号通道促进胃癌细胞间质转化37，从而促进胃癌的发展。白介素6（IL-6）既是炎症促进因子，也是促癌作用因子，IL-6通过与其受体IL-6R及辅助受体gp130结合，可激活JAK/STAT信号传导通路的JAK以及STAT1和STAT338，从而发挥促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用。白介素1（IL-1）也是典型的炎症促进因子，炎症信号通过激活炎症小体而刺激分泌 IL-139，其还可诱导 COX-2、IL-6 表达，激活巨噬细胞和免疫细胞产生更多的 IL-1 参与炎症过程40，过多的IL-1可扩大炎症反应，还会导致胃酸分泌减少41，加重胃黏膜萎缩。中医药可以调节CAG患者炎症和细胞因子水平，减轻炎症反应，延缓、阻断炎癌转化。研究发现中药可以有效降低CAG大鼠模型的IL-6、IL-1、IL-11、TGF-1表达42，减轻胃黏膜腺体破坏，促进腺体增殖。林敏等43应用健脾益气化瘀汤治疗CAG，证明其能降低患者血清TNF-、IL-6、IL-10水平，减轻炎症反应，改善临床症状。朱春花等人44发现益气化瘀解毒法可提高老年 Hp 相关性 CAG 患者血清PGI/PGII、HIF-1和VEGF水平，促进胃黏膜腺体功能恢复；HIF-1和VEGF属于促血管生成因子，在大部分肿瘤细胞中呈现出高表达，而应用中药干预能够下调其表达，抑制血管新生，从而逆转癌前病变。付利然等45发现经过中医药干预后，CAG患者血清IFN-的表达明显下降，分析其机制可能与中医药抑制炎症反应有关。向阳46研究发现连朴饮加减方可降低IL-1、IL-6、IL-17、TNF-等炎症因子水平，以改善炎症微环境；其还可下调EGFR、VEGF等表达，抑制血管新生。高娜等人基于网络药理学发现香砂六君子汤可以通过IL-17家族信号通路参与炎症反应23，修复胃黏膜，减缓CAG向胃癌的演变过程。3.2.2 调控相关信号通路的表达 当前中医药干预胃“炎癌转化”的机制研究已经到了分子与基因相结合的阶段，研究发现 NF-b 信号通路、STAT3 信号通路、Toll 样受体等信号通路均与胃“炎癌转化”过程密切相关。其中，核因子B（NT-B）是一种联系炎症与肿瘤的诱导性转录因子，其能调节多种炎症和免疫基因表达47，在CAG发生过程中，胞质内的NT-B复合物发生移位48，进入细胞核，进而介导炎症介质和免疫相关基因转录与表达，促进炎症细胞浸润并聚集于炎症部位，进一步诱导产生炎症效应分子49，最终造成炎症反应。信号转导和转录活化因子3（STAT3）信号通路通常在慢性非可控炎症的作用下被激活，其可诱导炎症基因高表达，促进血管新生，导致肿瘤细胞增殖50。Toll样受体（TLRs）是一类单一的、非催化的模式识别受体51，其中TLR4主要在Hp相关性CAG恶性转化过程中发挥作用52，Hp感染后，胃黏膜上皮细胞中的TLR4可特异性结合Hp-LPS，激活下游转录因子如 NF-b，引发和加重胃内炎性环境；同时激活下游信号传导通路，产生IL-1、IL-6、IL-12 等炎症因子，进一步加重胃内炎症反应，促进胃黏膜恶性转化53。此外，TLR4也通过调控上皮间质转化、促进细胞增殖、介导免疫逃逸等方面51参与胃“炎癌转化”。中医药被证明可以避免炎症相关信号通路的激活，延缓、阻断或逆转胃黏膜恶性转化进程。如张曼玲的54研究表明中医药可改善脾虚血瘀型 CAG 伴癌前病变患者血清 P53、TLR4表达，抑制上皮间质转化。李思怡35发现中医药可以调控NT-B信号，抑制“炎症因子风暴”，以干预胃炎癌转化。邵金华等人55通过动物实验研究发现中医药干预可抑制NT-B/Bcl-2信号通路激活，降低血清 TNF-、IL-6水平，以减轻 CAG模型小鼠胃 41中医康复2024年第1卷黏膜损伤程度。3.2.3 抑制细胞焦亡 细胞焦亡是一种细胞程序性死亡途径，该过程会释放大量的细胞内容物和炎性物质，使炎症反应持续进行，研究发现Hp感染的胃黏膜组织中焦亡相关分子及其下游分子表达升高56，表明细胞焦亡所引起的炎症反应是CAG向癌前病变转化的重要因素，合理调控细胞焦亡，能有效防治胃炎癌转化。张丹等人57的动物实验发现中医药能够改善CAG伴癌前病变患者临床症状、内镜下胃黏膜糜烂程度、萎缩征象及病理学改变，其自拟方中药物成分如黄芪甲苷、白术内酯、猴头菌丝体多糖等多在现代药理学上被证明能够降低焦亡相关分子的基因和蛋白表达，从而降低炎症反应。自拟方健脾化瘀解毒方被证明可降低胃黏膜COX-2及凋亡抑制基因Bcl-2的表达水平58，减少CAG进一步恶化的风险。张静晓等人59的研究发现自拟方丹参化萎汤可以上调抑癌基因 let-7amiRNA 的表达，改善内镜下胃黏膜萎缩，延缓CAG向胃癌转变的过程。动物实验发现中药成分黄芪甲苷60、七叶亭61、槲皮素62、中药白花蛇舌草63等均可参与细胞焦亡途径，促进胃癌细胞的凋亡。4 4总结总结CAG的基本病理改变是胃黏膜上皮和腺体萎缩，而胃部非可控炎症的长期存在可加速其萎缩过程，导致炎症微环境向炎症肿瘤微环境转变，最终演变为GC。因此治疗CAG、防治胃“炎癌转化”的关键是控制非可控炎症反应，中药多成分、多靶点、多通路的治疗特点可有效贯穿CAG炎癌转化的各个环节，总结其机制则以改善胃黏膜萎缩为根本，以根除Hp为重点，通过调节肿瘤细胞因子和相关信号通路、抑制细胞焦亡等途径来实现。但由于目前中医药治疗CAG多为自拟方，辩证缺乏统一，且缺乏高质量、大样本、多中心的临床研究证据；以及相关作用机制和靶点研究不够透彻，导致本研究仍存在一定局限性，未来希冀有更多的临床及基础机制研究，对中医药治疗CAG的作用机制、作用靶点行进一步证明阐述，为临床治疗CAG提供新的思路。参考文献参考文献1 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