NLRP3_caspase-1介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化发生、发展中的作用 (1).pdf
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1、基金项目:国家自然科学基金资助项目(81860641);云南省基础研究计划重点项目(202001AS070035);昆明医科大学-云南省科技厅联合基金重点项目(202201AY070001-001)作者单位:650500昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室通信作者:陈鹏,教授,博士生导师,电子信箱:ynkmcp NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化发生、发展中的作用余丹陈鹏摘要动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性炎症性疾病,是全球范围内主要的心血管疾病负担和死亡原因。细胞焦亡是一种新型的促炎调节的细胞死亡,其特征是细胞肿胀破裂和促炎
2、性细胞因子 IL-1 和 IL-18 等的强释放,与其他细胞死亡方式显著不同。NOD 样受体 3(NOD-like receptors 3,NLRP3)炎性小体激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1(cysteine-depend-ent aspartate-specific proteases,caspase-1)诱导的细胞焦亡与 AS 的发生、发展以及斑块的稳定性密切相关。本文主要阐述 NL-RP3/caspase-1 介导的细胞焦亡在 AS 进程中的作用,以及在 AS 发展中靶向细胞焦亡的潜在治疗策略,旨在更好地理解细胞焦亡触发 AS 发生的机制,以期为防治 AS 提供新靶点和新策略。关键词动脉粥样
3、硬化细胞焦亡NOD 样受体 3半胱氨酸天冬氨酸酶-1中图分类号R965文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.003动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)以血管脂质堆积和异常炎性反应为主要病理特征,其病变从受累的大中弹性动脉内膜开始脂质蓄积,逐渐形成泡沫细胞、脂质条纹和纤维斑块,引起管壁硬化、管腔狭窄。不稳定的 AS 斑块破裂、管腔狭窄和血栓形成是导致急性心血管事件尤其是心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病的主要原因,严重威胁着人类的健康和生存1。细胞死亡和炎症促进 AS 发展的所有关键过程。细胞焦亡(pyroptosis)作为促炎性细胞
4、死亡形式,细胞死亡的同时释放大量炎性细胞因子。经典的细胞焦亡 以 NOD 样 受 体 3(NOD-like receptors 3,NLRP3)激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1(cysteine-de-pendent aspartate-specific proteases,caspase-1)诱导发生,导致膜孔形成,细胞内大量促炎性细胞因子被释放到细胞外,引起剧烈炎性反应,放大 AS 病变部位的炎症,加重斑块易损性2。本文对 NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡在 AS 发展过程中的研究进展进行综述,有助于更好地理解 AS 的发病机制,为临床动脉粥样硬化性心血管疾病的防治提供理论依据。一
5、、依赖于 NLRP3/caspase-1 介导的经典细胞焦亡机制细胞焦亡的免疫应答依赖于模式识别受体(pat-tern-recognition receptors,PRRs)识别病原体相关分子 模 式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)和危险相 关分子模式(damaged-associatedmolecular pattern,DAMP)。PRRs 家族包含核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)以及黑色素瘤 2 缺失受体(absent in melanoma2-like receptor,ALR)等多种不同受体3。PRRs 识别病原体及内源性损伤
6、诱导产生的 PAMP 和 DAMP,刺激含有 caspase 招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白(poptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)与 pro-caspase 结合,形成炎性小体多蛋白复合物4。该复合物的激活依赖于 caspase-1 的经典炎性小体细胞焦亡信号途径或依赖于 caspase-4/5/11 的非经典炎性小体细胞焦亡信号途径。GSDMD是上述两条焦亡信号途径中 caspase 的共同底物,活化的 caspase 切割 GSDMD 形成 N-末端结构域(GS
7、-DMD-NT)和 C-末端结构域(GSDMD-CT),GSD-MD-NT 转位至细胞膜形成膜孔5。在经 典 的 细 胞 焦 亡 途 径 中,炎 性 小 体 刺 激caspase-1 活化诱导细胞焦亡。目前,激活 caspase-1 的典型炎性小体包括 NLRs 家族的 NLRP1、NLRP3、NLRC4 和 PYHIN 家族的黑色素瘤缺乏因子 2(absentinmelanoma 2,AIM2),它们可被氧化型低密度脂蛋01特别关注J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)、三磷酸腺苷等
8、激活,形成炎性小体复合物6。经典的炎性小体复合物通常是由“感受器”受体蛋白 NLRP3、“接头蛋白”ASC 和“效 应 器”caspase-1 组 装 而 成。PRRs 识别到刺激信号后,激活 NLRP3 炎性小体,NL-RP3 与 ASC 结合并招募 pro-caspase-1,将无活性的 pro-caspase-1 裂解为有活性的 caspase-17。活化的 caspase-1 不仅切割 pro-IL-1、pro-IL-18,将其活化;同时切割 GSDMD 得到 GSDMD-NT,GSDMD-NT 插入细胞膜形成膜孔,消散细胞等渗离子梯度、增加细胞膜通透性,诱导细胞肿胀破裂、质膜裂解及细
9、胞内容物释放等炎性反应的发生,炎性细胞因子 IL-1、IL-18 也通过膜孔释放到胞外,扩大炎性反应,最终导致细胞焦亡,详见图 1。既往研究证实,NLRP3 炎性小体诱导产生的 IL-1 和 IL-18 的增加会促进 AS 患者和动物模型中动脉粥样硬化斑块的发展,同时增加斑块不稳定性9。因此 NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡可能是推动 AS 发展及斑块不稳定性的原因之一。图 1NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡机制二、NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡在 AS发生、发展中的作用脂质代谢紊乱、炎症及细胞死亡在 AS 的不同病理阶段都起着重要作用10。据报道,
10、NLRP3 炎性小体能引起动脉粥样斑块中的细胞发生焦亡,这可能导致斑块破裂和血管炎症的发生11。而且与稳定斑块比较,不稳定斑块中参与细胞焦亡的相关分子水平更高,如 NLRP3、caspase-1、ASC、IL-1、IL-1812。这表明 NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡可能是AS 不稳定斑块形成的原因。1.NLRP3/caspase-1 介导的内皮细胞焦亡增加AS 斑块脂质沉积:内皮细胞功能障碍是形成 AS 的初始因素。内皮细胞功能障碍增加血管的通透性,导致DAMP 沉积在血管壁上,诱导细胞焦亡的发生,焦亡的内皮细胞不仅增加血管通透性,而且释放炎性细胞因子,并招募单核细胞和炎性细
11、胞向内皮细胞募集,导致内皮功能障碍,促进 AS 的发展13。越来越多的研究证实,细胞焦亡相关蛋白在 AS 斑块中大量表达,这些发现提示内皮细胞焦亡参与了 AS 斑块的形成机制14。内皮细胞中的 NLRP3/caspase-1 通路感知与AS 相关的危险因素,特别是脂质和炎性因素,促使内皮细胞功能障碍,诱导内皮细胞焦亡,促进 AS 发展进程。关于 AS 中内皮细胞焦亡的相关研究可以追溯到 2015 年,Yin 等15研究发现,ox-LDL 增加活性氧的生成,并刺激 NLRP3、caspase-1 活化,同时增加主动脉中细胞间黏附分子-1(intercellular adhesionmolecul
12、e-1,ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vas-11医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期特别关注cular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和 E-选择素的表达,并促进 ApoE-/-小鼠单核细胞的募集,引起内皮细胞焦亡。而敲除 caspase-1 后,主动脉中炎性细胞因子的表达明显降低,而且向主动脉募集的单核细胞数量以及 AS 斑块的面积明显减少。这表明抑制 caspase-1 表达能减少内皮细胞与单核细胞之间的黏附,阻止单核细胞向内膜迁移,改善 AS。近年来研究也发现,在用 LPS-ATP 刺激人脐静脉内皮细胞后,活性氧的生成显著增
13、加,并诱导 NLRP3 炎性小体 活 化,导 致 内 皮 一 氧 化 氮 合 酶 表 达 降 低 和caspase-1 的增加,触发内皮细胞焦亡,最终促进 AS发展16。这些研究表明,在血脂异常和炎症环境中,NLRP3 通过 caspase-1 依赖性焦亡途径识别感知高水平的脂质和炎性介质,导致脂质和炎性细胞因子蓄积在血管内膜,促进内皮细胞功能紊乱和炎症的发展,加速 AS 的发展和粥样斑块的形成。2.NLRP3/caspase-1 介导的巨噬细胞焦亡扩大AS 斑块坏死核心:AS 早期,脂质沉积在内皮下,刺激内皮细胞释放炎性细胞因子,随后单核细胞被招募到血管损伤部位,在炎症刺激下,单核细胞摄取氧
14、化脂质转化为巨噬细胞。AS 斑块中含有大量泡沫巨噬细胞。在 AS 发展或斑块形成中,巨噬细胞摄取大量氧化脂质,转化为富含胆固醇的泡沫细胞,同时死亡的巨噬细胞蓄积在斑块中形成斑块坏死核心,并将炎性细胞因子及细胞内脂质释放到细胞外,增强炎性反应,加剧 AS 斑块破裂的风险,并加速血栓的形成17。随着 AS 的发展,巨噬细胞焦亡会导致斑块坏死核心的扩大,致使斑块脆弱性增加。在 AS 病变中,NLRP3 炎性小体被 ox-LDL 和胆固醇结晶等物质激活,随后活化 caspase-1,导致巨噬细胞焦亡,并释放促炎性细胞因子 IL-18 和 IL-118。用脂多糖和胆固醇结晶刺激巨噬细胞,NL-RP3 被
15、激活,同时增加炎性细胞因子 IL-1、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1 的表 达,而 NLRP3 抑 制 剂MCC950 干预后,炎性细胞因子表达降低,斑块内巨噬细胞数量减 少,颈动脉 粥 样 硬 化 病 变 的 发 展 延缓19。近年来研究也证实,MCC950 可以抑制 NL-RP3/ASC/caspase-1/GSDMD-NT 轴的激活,抑制ox-LDL 摄取和增加胆固醇流出,从而抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞,阻止巨噬细胞焦亡,并减少 IL-1和 IL-18 的产生;而且 MCC950 处理后,明显减少了ApoE-/-小鼠斑块面积,提高 AS 斑块的稳定性20。这些研究表明,巨噬细胞在
16、脂质的刺激下,不但吞噬脂质转化为斑块坏死核心的主要成分,即泡沫细胞,还诱导 NLRP3/caspase-1 激活,发生细胞焦亡,促进炎性细胞因子的释放,加快斑块坏死核心的形成和扩大。3.NLRP3/caspase-1 介导的平滑肌细胞焦亡增加 AS 斑块易损性:在 AS 早期,激活的平滑肌细胞可从收缩表型转化为合成表型,表现出强大的增殖和迁移能力,从动脉壁中膜向内膜迁移,并分泌细胞外基质和胶原纤维形成覆盖粥样脂质池和斑块坏死核心的纤维帽,从而增强斑块的稳定性21。在 AS 晚期,由于斑块内大量脂质积聚,平滑肌细胞在胆固醇刺激下被激活,转化为巨噬细胞样细胞,并聚集在脂质池周围吸收脂质发生焦亡,增
17、加胶原和基质的损失削弱纤维帽,促进斑块的不稳定性或侵蚀22。随着 AS 的发展,平滑肌细胞焦亡会导致纤维帽变薄和坏死核心的扩大,导致斑块脆弱性增加甚至破裂。caspase-1、NLRP3 参与促进平滑肌细胞向血管内膜的增殖、迁移。在单核细胞与平滑肌细胞的共培养系统中,用 ox-LDL 刺激单核细胞后,平滑肌细胞中 ASC 斑点形成明显增加、NLRP3 炎性小体激活以及 caspase-1 表达增加;而 MCC950 则抑制平滑肌细胞向合成表型的转换23。此外,Liu 等用 PDGF 诱导肺动 脉 平 滑 肌 细 胞 增 殖,肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 中caspase-1、NLRP3 炎性
18、小体以及 IL-1 的表达增加24。这表明 NLRP3 炎性小体激活可能是平滑肌细胞表型转换的关键机制,抑制 caspase-1 可能是保持平滑肌收缩表型,稳定人类 AS 斑块的有效措施。已知,斑块钙化是 AS 的临床标志之一。炎症和钙化相互作用产生的斑点状钙化,会导致更严重的炎症负担、更大的坏死核心以及更少的胶原,加重斑块的易损性25。血管钙化发生在动脉内膜和中层,主要由平滑肌细胞驱动,细胞水平的微钙化是斑块应力集中和破裂的重要原因。一旦斑块内发生钙化便会导致纤维 帽 断 裂 或 斑 块 内 出 血,增 加 AS 斑 块 破 裂 风险26。这表明纤维帽附近的钙化可能会加剧失效应力并导致斑块破
19、裂。因此,抑制 NLRP3 诱导的平滑肌细胞焦亡,减少促炎性细胞因子的释放、减少胶原蛋白和细胞外基质的损失来保护纤维帽,可能是稳定AS 斑块的可行措施。三、靶向 NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡是治疗 AS 的潜在方法鉴于 NLRP3/caspase-1 介导的细胞焦亡及炎性反应在 AS 发病机制中的重要作用,靶向调控 NL-21特别关注J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4RP3/caspase-1 有望成为 AS 的治疗靶点。包括调控炎性小体组分表达、抑制炎性小体活化、阻止炎性小体复合物组装、抑制 caspase-1 活化等27。迄今为止,已有大量靶
20、向细胞焦亡的候选药物被研究用于治疗 AS。调节炎性小体组分的表达是预防 AS 中细胞焦亡的一种选择。阿托伐他汀是临床上治疗 AS 的典型药物,它能抑制 ox-LDL 处理的巨噬细胞中 NL-RP3 炎性小体的活化、炎性细胞因子 IL-1、TNF-、IL-18 的分泌,并增强 AS 小鼠模型中 AS 易损斑块的稳定性,减少主动脉病变面积28。而且近年来研究发现,阿托伐他汀通过 lncRNA NEXN-AS1-NEXN 通路降低 NLRP3、caspase-1、GSDMD、IL-1和IL-18 的表达来抑制细胞焦亡29。NLRP3 抑制剂 MCC950 能抑制 ASC 寡聚化以及炎性小体的组装和激
21、活。Sharma 等30研究发现,在高糖或脂多糖刺激下,MCC950 显著降低 caspase-1 和 IL-1 分泌,延缓斑块发展,增加斑块稳定性。曲尼司特是色氨酸代谢产物的类似物,它能与 NLRP3 结合,阻断 NLRP3寡聚化来阻止 NLRP3 炎性小体的组装。近年来研究表明,曲尼司特通过抑制 NLRP3 炎性小体的组装和激活,显著减少 Ldlr-/-和 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变面积和斑块中巨噬细胞数量以及炎性细胞因子表达,改善动脉粥样硬化和血管炎症31。秋水仙碱可以阻止 NLRP3 炎性小体的组装,抑制 IL-1 和IL-18 的分泌,发挥有效的抗炎作用。近年来研究发现,秋水
22、仙碱通过调节 AMPK/SIRT1 信号通路,降低胆固醇晶体诱导的 NLRP3 炎性小体及多种炎性细胞因子的表达,同时降低氧化应激水平,减轻内皮细胞炎性反应和抑制细胞焦亡32。此外,抑制 caspase-1 也 是 一 种 有 前 景 的 AS 治 疗 策 略。研 究 发 现,caspase-1 抑制剂 VX-765 能降低 ApoE-/-小鼠主动脉脂质负担,并降低小鼠主动脉 IL-1 的含量和抑制平滑肌细胞的焦亡,从而稳定粥样斑块33。尽管已有大量研究靶向调控 NLRP3/caspase-1 焦亡通路的活化来改善 AS,但是,目前靶向调控焦亡相关蛋白抑制剂的开发仍处于基础研发阶段,还未应用于
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