Graves′病新型疗法的研究进展.pdf
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1、分分子子生生物物医医学学病新型疗法的研究进展廖炎汪新宇罗子琪丁小涵杨帆(.深圳大学第一附属医院内分泌科广东 深圳 .深圳市光明区人民医院内分泌科广东 深圳.深圳市龙华区人民医院内分泌科广东 深圳):/基金项目:深圳市科技计划项目()通信作者:汪新宇:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:病是一种自身免疫性疾病其特征是存在刺激促甲状腺激素受体的自身抗体导致甲状腺肿大及循环甲状腺激素过多 目前临床治疗 病的主要方式包括抗甲状腺药物、放射性碘和甲状腺切除术但药物治疗存在不良反应大、治疗周期长、复发率高等不足而放射性碘和甲状腺切除术治疗患者无法避免地需要行终生甲状腺激素替代治疗因此急需寻找新的
2、治疗方案 目前正在研究的 病的新型疗法包括生物制剂、小分子和肽免疫调节这些疗法有望在不需要持续治疗的情况下成功使患者甲状腺功能趋于正常化关键词:病促甲状腺激素受体促甲状腺激素受体抗体免疫调节 .:.:.:病的治疗方法在过去 年基本没有发生变化现有治疗均存在疗效有限、不良反应明显等不足 目前 病的经典治疗方法包括抗甲状腺药物()、放射性碘及外科手术 药物治疗存在不良反应大、治疗周期长、复发率高等缺陷且超过半数的成年患者在停用 后出现复发而接受放射性碘或手术治疗的患者因治疗后缺乏功能性甲状腺组织而出现甲状腺功能减退需要终生进行左甲状腺素替代治疗以及相关临床生化指标监测 病是一种自身免疫性疾病免疫调
3、节治疗有望从根源上解决治疗困境目前正在研究的疗法包括生物制剂、小分子和肽免疫调节 现就 病新型疗法的研究进展予以综述医学综述 年 月第 卷第 期 病的病理生理学机制病指对促甲状腺激素受体()的免疫耐受性丧失而引起的自身免疫性疾病 病患者循环系统中甲状腺激素升高的原因是 抗体()与位于甲状腺细胞表面的 细胞外结构域结合导致过度的甲状腺上皮细胞增生和甲状腺激素合成该过程中 可发挥 的作用 成熟的 是一种主要存在于甲状腺滤泡细胞上的 蛋白偶联受体它包含 个完全细胞外 亚基和 个跨膜 亚基 与 亚基结合导致 亚基的跨膜结构域构象改变激动信号下传最终导致甲状腺激素的合成和分泌组织学上病患者的甲状腺组织表
4、现为弥漫性甲状腺滤泡上皮细胞增生并伴有不同程度的甲状腺基质淋巴细胞浸润且浸润灶中可见 淋巴细胞和 淋巴细胞并部分形成异位的甲状腺内生发中心从而形成产致病性 浆细胞 与此同时在垂体、下丘脑、皮肤、肾脏、血管组织、脂肪组织、淋巴组织、心脏和骨骼肌等甲状腺以外部位也发现了能够产生 的细胞这解释了手术切除甲状腺后体内仍持续存在低浓度 的原因目前引发 病的特定免疫机制仍不清楚但研究者可基于现有 淋巴细胞和 淋巴细胞与自身抗原抗体复合物之间相互作用的认识逐步深化 病的免疫病理学研究 活化的 淋巴细胞作为分泌免疫球蛋白的浆细胞不仅可以产生致病性 还能产生促炎性细胞因子、抗炎性细胞因子、趋化因子以调节免疫反应
5、并作为抗原呈递细胞将 表位呈递给 淋巴细胞使细胞毒性 淋巴细胞对自身甲状腺组织进行无差别攻击造成病态免疫反应持续存在 以上免疫学见解为寻找 病新型疗法提供了思路目前大多数相关研究仍处于临床试验或临床前研究阶段 此外与多种其他自身免疫性疾病相比病具有特定的自身抗原即 的细胞外结构域 因此 为靶向免疫调节提供了理想的治疗切入点 目前 病的治疗选择包括直接靶向 细胞或其相互作用物和细胞因子以及使用小分子拮抗剂、拮抗性 单克隆抗体诱导免疫耐受以调节特异性 病的新型疗法.淋巴细胞耗竭病作为一种体液驱动的疾病 淋巴细胞在其中发挥重要作用这为免疫调节治疗提供了理想的治疗靶点 是一种非糖基化磷酸蛋白其在前 细
6、胞阶段以及成熟 细胞和记忆 细胞阶段均有表达但不在分化成熟的分泌抗体的浆细胞上表达尤其是短寿命浆细胞 抗 单克隆抗体 利妥昔单抗()用于治疗淋巴瘤等淋巴组织增生性恶性肿瘤已有 多年的历史在过去 年中被越来越多地用于自身免疫性疾病的治疗 的耗竭作用导致循环 细胞完全丧失大多数患者单次输注 后 细胞几乎完全耗尽()几个小组研究了在 病患者中使用 等对 例 岁 病患者进行多中心试验探讨 在短期 治疗中对疾病缓解率的影响在治疗第 个月进行疗效评估结果显示单剂量 用于辅助短期低剂量 治疗的缓解率较高其中治疗第 周时 淋巴细胞计数(以基线百分比表示)与疾病缓解的可能性有关 然而淋巴组织中浆细胞(阴性)和难
7、治性记忆 细胞的存活导致经 治疗患者仍可能发生免疫反应 研究显示在 治疗结束时外周 细胞(未成熟的过渡 细胞、成熟的幼稚 细胞)开始重建恢复 绝大部分的残留 细胞显示出记忆或浆细胞前体表型有可能继续产生致病性自身抗体即早期记忆 细胞的重建与复发风险增加有关 另有研究显示 治疗后血清 水平的降低与 细胞耗竭无关且 的治疗效果可能并不优于单独 的治疗预期值 最常见的不良反应是轻微的输液相关反应包括喉咙发痒、鼻塞和流涕采用减慢 输注速度或静脉注射 氢化可的松等措施后大部分患者上述不良反应可以消退 据报道接受 治疗患者发生严重感染的风险增加但往往发生在伴有严重免疫缺陷或潜在恶性肿瘤的患者中 等对行 治
8、疗类风湿关节炎患者进行长达.年的随访结果显示与安慰剂 甲氨蝶呤相比没有证据表明反复使用 医学综述 年 月第 卷第 期 会增加安全风险或任何类型不良事件的报告率 新型 耗竭剂 和 具有与 不同的抗原结合表位其中 已被批准用于治疗复发性多发性硬化且疗效较理想理论上新型 耗竭剂具有更低的免疫原性和更高的耐受性未来可能为 病的治疗提供新的选择.破坏 细胞、细胞相互作用.阻断 通路 是一种存在于甲状腺细胞和抗原呈递细胞(包括 细胞)上的肿瘤坏死因子家族受体在 细胞活化、细胞启动、抗原呈递和有效免疫应答中起关键作用 的配体 在炎症条件下表达于活化的 细胞、细胞和其他非免疫细胞上 相互作用形成了一个共刺激信
9、号该信号启动了 细胞增殖、抗原类别转换和生发等适应性体液免疫过程 细胞与 细胞之间的相互作用是异位甲状腺内生发中心形成、促进浸润灶内 细胞分化成熟并产生 所必需的被认为在包括 病在内的自身抗体驱动的自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用抗 单克隆抗体 是一种针对 共刺激途径的靶向药能削弱 细胞活化信号 等的期研究中 例未经治疗的成年 病患者在 周内静脉注射了 剂 /的 在 周的随访期间 例患者临床症状消失游离三碘甲腺原氨酸和游离甲状腺素水平恢复正常对药物产生良性应答且在此期间没有应用额外的 此外经 治疗的患者血清 和 水平显著降低其中 例患者的 水平在第 周恢复正常该研究还发现对 治疗没有反应
10、的患者基线 水平更高、甲状腺肿程度更大 此外 趋化因子配体 在调节次级淋巴器官中 细胞和 细胞的区室化中起重要作用而 能迅速降低血清可溶性 趋化因子配体 水平降低的 趋化因子配体 可能对 病中异位甲状腺内生发中心的形成产生抑制作用从而减少致病性 的生成 基因的变异与多种自身免疫性疾病有关被认为是 病的危险因素且其会影响甲状腺抗体的产生并作为预测疾病复发的标志物 抑制 轴不仅能减弱 介导的 细胞刺激还能抑制 介导的 细胞刺激 因此阻断 相互作用可驱动 细胞转化为调节免疫抑制的调节性 细胞从而介导免疫抑制 研究显示干燥综合征和系统性红斑狼疮患者对 耐受性良好且经 治疗后患者临床症状改善 与治疗相关
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