circFNDC3B在肿瘤中的研究进展.pdf
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1、本文引文格式:谢喜科,贺娟,周虹江,等.c i r c F N D C 3 B在肿瘤中的研究进展J.右江民族医学院学报,2 0 2 4,4 6(2):2 5 1-2 5 5.【医学综述】c i r c F N D C 3 B在肿瘤中的研究进展谢喜科1,贺娟1,周虹江1,易廷庄2(1.右江民族医学院研究生学院,广西 百色 5 3 3 0 0 0;2.右江民族医学院附属医院肿瘤科放疗病区,广西 百色 5 3 3 0 0 0)摘 要:肿瘤是威胁人类健康的疾病种类之一。环状R NA(c i r c R NA)是一种新型的非编码R NA,因其结构特异性,且有着作为m i R NA s海绵、与R NA结合
2、蛋白(R B P)相互作用、调节基因转录与表达、蛋白质翻译的生物学功能,在不同肿瘤中起到调控作用。c i r c F N D C 3 B近期被人们广泛研究,在口腔癌、食管癌、膀胱癌等肿瘤中异常表达,与肿瘤的发生发展有关,可作为一种新型的生物标志物。本综述就c i r c F N D C 3 B在不同肿瘤中的表达与功能、可能调控机制,以及在其他疾病的调控作用做一总结与探讨。关键词:c i r c F N D C 3 B;c i r c R NA;肿瘤;调控中图分类号:R 7 3 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1-5 8 1 7(2 0 2 4)0 2-0 2 5 1-0 5d o i:1
3、 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 1-5 8 1 7.2 0 2 4.0 2.0 1 8 在过去的几年里,在动物中发现许多表达单链的环状R NA(c i r c R NA s),它们在5 端和3 端共价紧闭,因此比线性R NA更具有稳定性,这一特性使其认可为一种新颖的内源性非编码R NA1。c i r c R NA s广泛分布于细胞内,以不同的方式调节多种生理过程,包括作为海绵与m i R NA s相互作用,作为R NA结合蛋白的调节者调节基因表达,调节基因转录,以及被翻译成功能蛋白2。癌症是威胁人类健康的疾病种类之一。近年来的研究发现,在胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌
4、等众多癌症发生和演变中,人类细胞中的环状R NA发挥着关键作用。许多环状R NA在不同的癌症中异常表达,这些环状R NA的异常表达不但可能与癌症患者的临床病理学指标密切相关,而且可作为癌症诊断和预后的新颖分子标志物3-4。c i r c F N D C 3 B作为众多环状R NA中的一员,在许多肿 瘤 及 非 肿 瘤 疾 病 中 异 常 表 达。本 研 究 就c i r-c F N D C 3 B在肿瘤调控及非肿瘤疾病中的作用做一综述。1 c i r c F N D C 3 B概述c i r c F N D C 3 B是由含有3 B的纤维连接蛋白型结构域(F N D C 3 B)的第5和第6外
5、显子的反向剪接而产生的,F N D C 3 B位于人类染色体3 q 2 6.3 1。已有研究报 道c i r c F N D C 3 B的 半 衰 期 超 过2 4h,而 线 性F N D C 3 B的半衰期仅为4h,因此,c i r c F N D C 3 B是细胞质中高度稳定的环状R NA5-6。此外,F N D C 3 B在多种肿瘤中表达异常,参与肿瘤的增殖、侵袭、迁移、细胞凋 亡 和 上 皮 间 充 质 转 化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,EMT)等 过 程。现 有 研 究 证 实7-1 2,
6、c i r-c F N D C 3 B在口腔癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌等多种肿瘤中异常表达。不仅如此,c i r c F N D C 3 B在心肌梗死后修复和骨关节炎等非肿瘤疾病中也发挥着重要作用。2 c i r c F N D C 3 B与肿瘤2.1 c i r c F N D C 3 B与口腔鳞状细胞癌 口腔鳞状细胞癌(o r a l s q u a m o u sc e l l c a r c i n o m a,O S C C)来源于口腔黏膜,是头颈部最常见的恶性程度高的肿瘤之一1 3。由于其肿瘤转移率高,治疗失败率高,患者5年生存率仍低于5 0%1 4。YANGJ等1 5发现
7、,口腔鳞癌患者外周血中F N D C 3 B的表达与患者的预后呈负相关(9 1例)。过表达c i r c F N D C 3 B可促进体外培养的口腔鳞癌细胞增殖,抑制细胞凋亡,而沉默c i r c F N D C 3 B可导致相反的结果。沉默F N D C 3 B抑制了口腔鳞癌细胞中铁死亡的负调控因子G P X 4和S L C 7 A 1 1的表达。通过使用E N C O R I在线数据库,本研究还发现m i R-152第4 6卷 第2期 右江民族医学院学报 V o l.4 6N o.22 0 2 4年4月 J o u r n a l o fY o u j i a n gM e d i c a
8、 lU n i v e r s i t yf o rN a t i o n a l i t i e s A p r.2 0 2 4基金项目:广西自然科学基金项目(2 0 2 2 G X N S F AA 2 9 7 1 7 0)第一作者:谢喜科,在读硕士研究生,研究方向:消化肿瘤,E-m a i l:9 4 3 5 0 8 2 0 3q q.c o m 通讯作者:易廷庄,博士,副教授,硕士研究生导师,研究方向:肝癌,E-m a i l:y t z 2 0 0 7 0 1 0 11 6 3.c o m5 2 0 d-5 p可能与c i r c F N D C 3 B和S L C 7 A 1 1负
9、相关,并在临床组织样本中得到验证。此外,铁死亡的诱导剂e r a s t i n进一 步 增 强 了 口 腔 鳞 癌 细 胞 的 铁 死 亡,而S L C 7 A 1 1的过表达逆转了这一作用,进一步证实了c i r c F N D C 3 B通过诱导S L C 7 A 1 1的表达来抑制口腔鳞癌细胞的铁死亡。使用相同的方案,YANGJ等1 5还展示了m i R-5 2 0 d-5 p在铁死亡和口腔鳞癌细胞进展中 的 作 用。c i r c F N D C 3 B通 过 调 节m i R-5 2 0 d-5 p/S L C 7 A 1 1轴,减少铁死亡,促进口腔鳞癌的进展。此外,CHE NX等
10、1 6还发现c i r c F N D C 3 B在口腔鳞状细胞癌组织和细胞系中的表达水平显著高于对照组,下调c i r c F N D C 3 B可抑制口腔鳞癌细胞的增殖、迁移和侵袭,上调m i R-1 3 2 2可逆转这种作用。ME D 1作为m i R-1 3 2 2的靶点,被证实受过表达的F N D C 3 B的上调,并在口腔鳞状细胞癌的进展中起到促进作用。L IX等7发现了c i r c F N D C 3 B在O S C C组织和细胞中显著上调,并与淋巴转移相关。在机制研究上,还发现了c i r c F N D C 3 B促进F U S泛素化降解,从而调节H I F 1 A和V E
11、 G F A表达,进而增强肿瘤微环境中的血管生成。研究还证实了c i r c F N D C 3 B海绵m i R-1 8 1 c-5 p促进淋巴内皮细胞调节因子P R O X 1和部分EMT标记S e r-p i n e 1的上调,从而驱动肿瘤微环境中的转移性肿瘤活性和淋巴管生成。这些研究结果表明,c i r c F N D C 3 B可吸附不同的m i R NA,影响不同的靶基因表达,从而影响O S C C的恶性进展,这有望成为O S C C的治疗干预的一个方向。2.2 c i r c F N D C 3 B与膀胱癌 膀胱癌是第九大常见癌症,同时也是全世界最常见的泌尿系恶性肿瘤之一,其发生
12、的分子机制被广泛研究1 7-1 8。c i r c F N D C 3 B被证实参与了膀胱癌的侵袭和转移。L I U H等1 9通过建立的细胞侵袭模型,筛选出一种与膀胱癌侵袭相关的c i r c F N D C 3 B,且在膀胱癌组织和细胞系中显著下调。c i r c F N D C 3 B的低表达与膀胱癌的病理分期、分级、有无淋巴转移及生存不良密切相关。研究者使用q R T-P C R来检测c i r c R NA s的表达,发现c i r c F N D C 3 B在膀胱癌组织和高侵袭性T 2 4细胞中低表达。通过体外实验证实了c i r c F N D C 3 B可以抑制膀胱癌细胞的增殖
13、、迁移和侵袭,体内实验验证了可以抑制肿瘤生长和淋巴转移。此外,c i r c F N D C 3 B作 为m i R NA海 绵,与m i R-1 1 7 8-3 p直接结合,m i R-1 1 7 8-3 p在膀胱癌中发挥致癌作用1 1。使用一系列研究方法,结果提示,m i R-1 1 7 8-3 p被鉴定为针对R a s-G T P a s e激 活蛋白(R a s GA P)S H 3结构域结合蛋白(G 3 B P)家族的成员G 3 B P 2的5 非编 码 区。c i r c F N D C 3 B下 调m i R-1 1 7 8-3 p可 抑 制G 3 B P 2水平,进而抑制肿瘤细
14、胞增殖。以上结果表明,c i r c F N D C 3 B可能通过m i R-1 1 7 8-3 p-G 3 B P 2轴抑制膀胱癌的发生,因此有潜力成为膀胱癌的治疗靶点。2.3 c i r c F N D C 3 B与食管癌 食管癌是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤,主要分为鳞癌和腺癌。目前治疗方法有手术、化疗和放疗,很大程度上改善了食管癌患者的预后2 0-2 1。即便如此,筛选和鉴定食管癌的特异性生物标志物将有助于了解食管癌进展的分子机制、以及评估治疗和预后2 2。L UOG等2 3的实验结果表明,c i r c F N D C 3 B参与促进食管癌细胞的增殖、迁移和侵袭,并抑制细胞的凋亡。
15、经R N a s eR酶切鉴定,c i r-c F N D C 3 B在食管癌中稳定存在。此外,研究还检测了2 3对食管癌及癌旁组织中c i r c F N D C 3 B的表达水平,结果显示癌组织中c i r c F N D C 3 B的表达水平显著高于相应的癌旁正常组织。体内实验中,研究发现沉默F N D C 3 B下调了两种食管癌细胞中c i r c F N D C 3 B的表达水平,同时,食管癌细胞的增殖受到明显的抑制。细胞凋亡检测提示,沉默c i r c F N D C 3 B显著增加了食管癌细胞的癌细胞百分率。T r a n s w e l l实验中,沉默c i r-c F N D
16、 C 3 B显著抑制了食管癌细胞迁移和侵袭活性。以上结果提示c i r c F N D C 3 B在食管癌细胞增殖、迁移和侵袭以及细胞凋亡中起调控作用。不足的是,本研究的重点是c i r c F N D C 3 B在食管癌细胞中的表达和功能,但其潜在的分子机制还没有得到进一步的研究。未来的研究可从这一步下手,c i r c F N D C 3 B有望成为食管癌早期诊断和治疗的一个突破点。T ANGB等2 4发现F N D C 3 B在食管癌组织和食管癌来源的外泌体中表达上调。与外泌体F N D C 3 B基因敲除的供体细胞共同孵育后,受体细胞的克隆形成、增殖、迁移、侵袭、糖 酵 解 和 体 内
17、 生 长 能 力 减 弱。外 泌 体 中c i r-c F N D C 3 B基因敲除表达显著抑制肿瘤细胞生长。通过一系列实验,m i R 4 9 0-5 P/T X N R D 1轴被确定为c i r-c F N D C 3 B的生物学功能通路。外泌体仍是一研究热点,随着高通量测序和许多生物技术的兴起,外泌体环状R NA的研究近年来也逐渐增多。该研究证实了外泌体中的c i r c F N D C 3 B在食管癌中的作用,为食管癌的诊断和治疗提供了新的理论依据。WANGJ等2 5发现 了c i r c F N D C 3 B在 食 管 癌 中 高 表 达,且 高c i r-c F N D C
18、3 B表达水平与患者的总体生存期有关。通过体内和体外实验,研究发现了c i r c F N D C 3 B基因敲除抑制了食管癌细胞的生长、迁移和侵袭。在机制研究上,c i r c F N D C 3 B基因敲除通过海绵m i R-2 1 4-3 p抑制食管癌细胞的增殖、迁移和侵袭以及细胞凋亡,进一步2522 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期研究得出,m i R-2 1 4-3 p通过抑制C D C 2 5 A抑制食管癌细胞发展。这表明c i r c F N D C 3 B的缺失可能是食管癌患者潜在的分子靶向治疗。2.4 c i r c F N D C 3 B与胃癌 胃癌是消化系统的常见
19、肿瘤之一,发病率高,死亡率高2 6。最近,c i r c F N D C 3 B在胃癌 发 病 机 制 中 的 作 用 被 广 泛 研 究。HONG Y等2 7发现,在侵袭性和迁移性较强的胃癌细胞系以及侵袭性和迁移性较低的胃癌细胞系中都检测到了c i r-c F N D C 3 B的表达。c i r c F N D C 3 B在恶性表型最差的胃癌细胞系中的表达水平高于其他胃癌细胞系,提示其表达 水 平 与 胃 癌 细 胞 的 分 化 程 度 有 关。同 时c i r-c F N D C 3 B被发现促进胃癌细胞的迁移和侵袭。R I P法检测c i r c F N D C 3 B与多种恶性肿瘤相
20、关的R NA结合 蛋 白 胰 岛 素 样 生 长 因 子2结 合 蛋 白3(I G F 2 B P 3)的结合,R NA下拉实验检测I G F 2 B P 3与C D 4 4 mR NA的结合。结果提示,c i r c F N D C 3 B通过形成一个三元复合体c i r c F N D C 3 B-I G F 2 B P 3-C D 4 4,并在其中起中介作用,进而促进I G F 2 B P 3、C D 4 4水平,最终导致胃癌细胞迁移和侵袭。该研究还预测了c i r-c F N D C 3 B可以翻译蛋白质,但是否在胃癌中发挥作用有待证实。c i r c F N D C 3 B在前面提及
21、的肿瘤中,研究内容主要在与m i R NA海绵这一作用,该研究预测了c i r-c F N D C 3 B在胃癌中的翻译功能,这一方向有望成为胃癌早期诊断的新兴标志物及分子治疗靶点。Z HANGJ等9招募了9 6例早期胃癌患者,对患者进行了内窥镜下黏膜下剥离(E S D)治疗(6 8例),将患者分为c i r-c F N D C 3 B高表达组和低表达组,在高表达组中,m i R-9 4 2和m i R-5 1 0表达下调,C D 4 4和C DH 1表达上调,C D 4 4和C DH 1的高表达与胃癌高复发率密切相关,提示c i r c F N D C 3 B可能会成为胃癌预后的生物标志物,
22、幽门螺杆菌与胃癌的发生有着密切的关系。该研究通过利用MKN 2 8细胞建立了幽门螺杆菌感染的胃癌细胞模型,检测到C D4 4和C DH1mR NA的上调,提示幽门螺杆菌感染可以促进c i r c F N D C 3 B的表达。这对抗幽门螺杆菌的治疗提供了新的重要启示。2.5 c i r c F N D C 3 B与结直肠癌 结直肠癌即大肠癌,包括结肠癌和直肠癌,是全世界第三种常见肿瘤,在我国发生率逐渐上升2 8-2 9。P ANZH等3 0发现了c i r-c F N D C 3 B在结直肠癌组织和细胞中低表达,并与淋巴结转移 呈 正 相 关。体 外 和 体 内 实 验 结 果 表 明,c i
23、 r-c F N D C 3 B-2 1 8 a a抑制了结直肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。本研究还发现了c i r c F N D C 3 B的可翻译生物学功能,c i r c F N D C 3 B含有一个开放阅读框,能编码2 1 8个氨基酸的新蛋白,命名为c i r c F N D C 3 B-2 1 8 a a。进一步的实验提示,实际上是c i r c F N D C 3 B-2 1 8 a a调控了结肠癌的恶性进展,而并非c i r c F N D C 3 B。此外,研究者发现3 0,c i c r F N D C 3 B-2 1 8 a a通过减轻S n a i l对结肠癌F B
24、 P 1的抑制作用从而抑制肿瘤进展和EMT。越来越多的研究表明EMT在上皮细胞性肿瘤(例如结直肠癌)的转移中起到关键作用3 1-3 3,抑制EMT相关靶点和通路有助于抑制肿瘤的转移。上述的研究表明c i r c F N D C 3 B有望成为结肠癌新型靶向治疗的重要方向。Z E NG W等6通过分析e x o R B a s e的数据集,确定了3 8 7个在健康人(n=3 2)和结直肠癌患者(n=1 2)的血浆外泌体中差异表达的c i r c R NA。GO分析证实,c i r c F N D C 3 B与肿瘤转移有关。同时,研究发现c i r c F N D C 3 B在结直肠癌细胞系中表达
25、下调。作用机制研究上,在结直肠癌细胞系和组织中m i R-9 3 7-5 p的表 达 均 增 加,推 测c i r c F N D C 3 B可 能 通 过 海 绵m i R 9 3 7-5 p抑制结直肠癌的进展。c i r c F N D C 3 B可以直接结合m i R-9 3 7-5 p并呈负相关,在c i r c F N D C 3 B的功能研究上,过表达c i r c F N D C 3 B显著抑制细胞的增殖、迁移、侵袭、集落形成、血管生成和EMT,而沉默c i r c F N D C 3 B则产生相反的结果。同时,m i R-9 3 7-5 p部分逆转了c i r c F N D
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