β-谷甾醇对肿瘤的防治作用及其机制研究进展.pdf

药学进展谷甾醇对肿瘤的防治作用及其机制研究进展张文文向施陈慧杨潮(江西中医药大学癌症研究中心南昌)摘 要 谷甾醇是一种天然的甾体类化合物因其特有的生物学活性和理化特性广泛应用于医药和食品行业谷甾醇作为真核生物细胞膜的重要组成成分不仅具有良好的自由基清除作用还具有化学预防高血脂、动脉硬化和炎症等疾病的作用 近年来谷甾醇对肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌等癌症均表现出极佳的抑制作用在癌症的预防与治疗方面具有很好的应用前景 该文对 谷甾醇的抗癌作用及分子机制进行总结以期为深入了解 谷甾醇的抗癌作用以及未来在临床癌症的应用提供参考关键词 谷甾醇癌症分子机制线粒体凋亡途径中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()().癌症严重危害人体生命健康 世界卫生组织癌症研究机构发布的 年全球癌症数据显示中国的癌症新发病例与死亡病例均居全球首位 中国国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示中国癌症总体发病率和病死率呈现逐年上升的趋势 因此开展癌症的预防与治疗的研究具有十分重要的意义植物甾醇普遍存在于蔬菜与中草药中具有广泛的药理作用在疾病的预防与治疗中发挥了重要作用 中草药中含有丰富的植物甾醇其中以豆甾醇收稿日期 修回日期 基金项目江西中医药大学中西医结合一级学科(江西省双一流学科)江西中医药大学校级研究生创新专项资助项目()作者简介 张文文()男甘肃宁县人在读硕士研究方向:中医药防治肿瘤:电话:通信作者 杨潮()男安徽巢湖人副教授博士研究方向:中西医结合治疗癌症:电话:与 谷甾醇最具代表性 谷甾醇是一种白色结晶状物质相对分子质量为.不溶于水与二甲亚砜微溶于乙醇、丙酮可溶于甲苯、三氯甲烷、乙酸、石油醚等有机溶剂 谷甾醇在结构上与胆固醇极为相似且具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗高血脂、抗动脉硬化、降低血清胆固醇和抑制血小板凝集等作用 近年来谷甾醇被发现在抗肿瘤方面有良好的作用在癌症化学预防和治疗方面显示了很好的应用前景 本文综述 谷甾醇对不同类型癌症的防治作用及其分子机制为进一步开展 谷甾醇抗癌研究提供参考 谷甾醇与消化系统肿瘤.口腔鳞状细胞癌口腔鳞状细胞癌是口腔常见的恶性肿瘤之一目前尚无根治措施只能通过放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)等手段延长患者的生命 因此探寻有效预防与治疗口腔鳞状细胞癌的化疗药物十分重要 裴浩等研究发现谷甾醇能够有效抑制口腔鳞状细胞癌细胞株 的增殖促进 细胞中氧化酶基因 表达水平和活性氧医药导报 年 月第 卷第 期水平上调诱导细胞发生凋亡预示 是 谷甾醇治疗口腔鳞状细胞癌潜在的药物靶点.胃癌 胃癌目前的治疗方式以化疗和放疗为主然而大多数胃癌患者的免疫力低下不利于肿瘤的治疗提升免疫力有助于调动人体免疫系统发挥杀伤肿瘤细胞的作用 谷甾醇可提高人共刺激细胞的增殖和杀伤活性并能抵抗胃癌细胞株 的增殖进一步研究发现谷甾醇通过活化细胞外信号调节激酶()信号通路促进人共刺激细胞的增殖同时上调穿孔蛋白、丝氨酸蛋白酶和 干扰素等蛋白的表达进而抑制 细胞的增殖.肝癌 肝癌是最常见的恶性肿瘤之一是我国癌症导致死亡的第二大原因 年全球约有 万人被诊断出患有肝癌约有 万人死于肝癌肝癌的治疗方式主要以放疗、化疗为主 常规的放疗、化疗虽然能够很好地杀死癌细胞但对人体的正常细胞会产生伤害 近年来中草药也被广泛地应用于肝癌的治疗中体外研究显示谷甾醇能够显著抑制肝癌细胞的增殖 李庆勇等研究发现谷甾醇可以抑制人肝癌 细胞增殖其作用机制是通过将细胞周期阻滞在/期从而实现对细胞增殖的抑制此外谷甾醇还可通过线粒体途径促进细胞内活性氧累积降低线粒体的膜电位导致钙离子()内流触发 细胞发生凋亡 王凯等通过体外实验研究发现谷甾醇可通过抑制细胞周期关键基因 的蛋白表达阻碍细胞周期运转抑制肝癌细胞的增殖 张忠泉等发现谷甾醇可以通过不同途径诱导细胞凋亡一条途径是降低细胞线粒体膜电位活化、激活死亡受体途径另一条途径是促进 蛋白表达上调降低 淋巴细胞瘤基因()蛋白表达水平并活化 基因激活线粒体途径诱导肝癌细胞发生凋亡尖叶木蓝的提取物分析发现其主要成分是 谷甾醇和 谷甾醇葡萄糖苷 利用 谷甾醇与 谷甾醇葡萄糖苷分别进行细胞毒性实验发现 谷甾醇与 谷甾醇葡萄糖苷均具有较好的抑癌作用其作用机制是通过促进活性氧()的累积引发细胞发生氧化应激加速细胞 的损伤相关基因如、基因表达上调 基因表达下调进而使得线粒体内细胞色素 释放到细胞质中形成凋亡小体激活 与 诱导细胞发生凋亡 等将 谷甾醇制备成纳米银复合物并将该复合物作用于 细胞结果显示该复合物对肝癌细胞具有细胞毒性其机制可能是通过促进 表达抑制 表达激活线粒体途径诱导细胞凋亡谷甾醇在活体水平也能抑制肝移植瘤的生长林明珠等研究发现谷甾醇能够通过下调白细胞介素()与血管内皮生长因子()基因的表达上调干扰素 基因的表达抑制 荷瘤小鼠肝癌移植瘤的生长 谷甾醇靶向 的裸鼠移植瘤研究显示谷甾醇处理组的 表达水平显著低于对照组肿瘤体积也小于对照组表明 谷甾醇能够减缓肝癌移植瘤的生长速度.胰腺癌 胰腺癌是一种高度致命性癌症具有非常强的侵袭力和转移力 年生存率仅为 吉西他滨是胰腺癌的一线化疗药物目前诸多临床试验表明吉西他滨单用或与他药联用对胰腺癌容易产生耐药性效果甚微 因此找寻与吉西他滨联用治疗胰腺癌的新药物和新方法对抗胰腺癌的耐药性是当前较为急迫的问题谷甾醇联用吉西他滨能够通过调控细胞关键信号通路来实现抵抗胰腺癌的目的 谷甾醇联用吉西他滨通过下调丝氨酸苏氨酸蛋白激酶()磷酸化的表达使细胞周期阻滞在/期从而抑制胰腺癌细胞增殖同时这种药物联用方式也可以抑制转录因子核因子 的活性上调 蛋白的表达下调 蛋白的表达诱导细胞凋亡此外还能通过下调/信号通路抑制胰腺癌细胞由上皮类型向间质类型的转化进而削弱胰腺癌细胞的迁移与侵袭能力 谷甾醇和吉西他滨联用方式处理的裸鼠移植瘤模型中裸鼠体质量和器官指数与正常无差异说明 谷甾醇具有很好的安全性与吉西他滨联用可能成为胰腺癌治疗的潜在替代治疗方法 程静等研究发现 谷甾醇能够促进 细胞的增殖增强 细胞对胰腺癌 细胞的杀伤活性同时也可以使 细胞周期阻滞在 期从而抑制 细胞的增殖.结直肠癌 年全球结直肠癌新发病例约 万例发病率已经位居中国癌症第 位 结直肠癌的发生与肠道菌群紊乱密切相关植性食物可以促进肠道益生菌抑制有害微生物 谷甾醇等植物源的化合物被广泛应用于结直肠癌的基础研究 等研究显示 谷甾醇能够有效抑制结肠癌 细胞的增殖与迁移其作用机制可能是通 过抑制 基因的表达进而阻断/信号通路 肿瘤多药耐药性一直是临床治疗结肠癌的难题谷甾醇能够增强化疗药物的疗效改善耐药性的化学药物的潜力 其作用机制是通过阻断鼠双微体()与 的相互作用使 上调进而抑制核因子/依赖的乳腺癌耐药蛋白()的表达避免化疗药物被排出细胞外进而提高了结肠癌化疗药物的敏感性 等将 谷甾醇直接作用于人结直肠癌细胞发现 谷甾醇可以抑制结肠癌增殖是结肠癌预防与治疗的潜在药物决明子花中的活性物质环三硅氧烷和 谷甾醇的细胞毒性研究显示谷甾醇能调节环氧化酶/前列腺素 与肿瘤坏死因子/核因子 信号通路的活化上调、和 等基因的表达水平同时下调 和 蛋白的表达进而诱导结肠癌细胞 发生凋亡 谷甾醇与肺癌我国每年新增肺癌患者约.万例患者死亡约.万例 非小细胞肺癌约占肺癌的 我国非小细胞肺癌晚期患者的 年生存率不足 将 谷甾醇应用于肺癌的基础研究有助于开发防治肺癌的新型化学药物实验研究发现谷甾醇可通过将 细胞阻滞在/期抑制细胞增殖并诱导细胞出现凋亡 谷甾醇还能靶向抑制/表达诱导细胞内活性氧累积和 受损激活 线粒体途径的凋亡信号通路促使肺癌细胞 和 发生凋亡 此外谷甾醇还能导致 修复酶失活阻滞细胞周期抑制肺癌细胞 和 的增殖 等研究发现 谷甾醇和豆甾醇可将 细胞周期阻滞在/期抑制细胞增殖并通过/启动细胞色素 介导的细胞凋亡过表达 基因联合 谷甾醇处理能诱导 细胞被阻滞在/期下调/信号通路抑制 细胞自噬进而抑制细胞增殖还能通过激活 家族蛋白诱导 细胞发生凋亡这预示 可能是 谷甾醇治疗肺癌的潜在靶点 谷甾醇与乳腺癌乳腺癌是严重危害妇女健康的恶性肿瘤 年我国女性乳腺癌的新发病例数为 万例发病率已经超过肺癌居妇女癌症发病率第 位 乳腺癌临床治疗方式多样但仍然存在治疗方式耐受性与治疗药物耐药性的问题 谷甾醇在一定浓度范围内具有雌激素样作用这对于激素水平相关的肿瘤防治有很大的启发作用在乳腺癌的治疗过程中加入 谷甾醇可能会起到意想不到的作用 陶仕英等研究发现谷甾醇能够通过雌激素受体途径调节雌激素诱导蛋白 基因的表达发挥雌激素样作用 低浓度 谷甾醇处理细胞可发挥植物激素样作用能促进细胞周期蛋白 的蛋白表达使处于 期的细胞增多影响雌激素受体阳性乳腺癌细胞 的增殖高浓度 谷甾醇则能诱导细胞凋亡从而抑制 细胞的增殖 等研究显示谷甾醇可以显著抑制乳腺癌细胞增殖促进细胞凋亡其机制可能是通过调控、细胞周期蛋白、/和/基因的表达诱导乳腺癌细胞在/周期发生阻滞抑制细胞增殖还可通过线粒体膜去极化和使/比值升高诱导乳腺癌细胞凋亡 谷甾醇与妇科肿瘤.宫颈癌近年来宫颈癌的发病率处在上升阶段 王莉等研究发现 谷甾醇可能通过下调 细胞细胞微管蛋白 和微管相关蛋白 的表达抑制 细胞内微管的聚合抑制宫颈癌的生长 谷甾醇可以抑制 细胞的增殖可能通过上调、或下调 的表达作用于其靶基因/诱导细胞凋亡.卵巢癌 卵巢癌是源于卵巢的恶性肿瘤极易侵袭周围组织如腹腔、淋巴结、肝脏等 卵巢癌早期很难发现防治困难 开发新型的化学防治药物对临床治疗卵巢癌具有十分积极的意义 谷甾醇可以激活卵巢癌细胞内质网线粒体轴抑制磷酯酰肌醇 激酶()/丝裂原活化蛋白激酶()信号转导导致细胞周期阻滞从而抑制卵巢癌细胞增殖同时谷甾醇通过增加活性氧积累与 内流诱导卵巢癌细胞发生凋亡 采用 谷甾醇与顺铂等化疗药物联用时能显著增强化疗药物的疗效 这些证据都表明 谷甾醇可被作为一种新型化学药物来预防和治疗卵巢癌 谷甾醇与前列腺癌谷甾醇和胆固醇对前列腺癌细胞生长、分化、凋亡和鞘磷脂周期中间产物的实验发现与胆固醇组比较谷甾醇可以使神经酰胺增加、前列腺癌细胞生长减少 且可以通过激活鞘磷脂周期循环来诱导细胞发生凋亡医药导报 年 月第 卷第 期 总结与展望谷甾醇主要通过促进细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制癌细胞的迁移与侵袭、介导免疫应答、调节氧化应激及抑制癌细胞的多药耐药性等多方面发挥抗肿瘤效果 谷甾醇可以通过调控细胞周期蛋白 与 等周期相关蛋白的表达水平促使细胞周期阻滞和加速活性氧积累使 出现损伤进而抑制癌细胞的增殖 此外谷甾醇还能诱导癌细胞发生凋亡机制主要是通过降低细胞线粒体膜电位促使细胞线粒体释放细胞色素 到细胞质中与 形成凋亡小体激活死亡受体途径也可以促进 蛋白表达上调降低 蛋白表达水平并活化 基因激活线粒体凋亡途径 谷甾醇能够抑制/糖原合成酶激酶()信号通路的活化和阻断/信号通路下调 基因的表达通过抑制细胞发生上皮间质转化来阻碍癌细胞的迁移与侵袭 同时谷甾醇还能通过抑制 的表达抑制癌细胞的血管新生实现对癌细胞的转移与侵袭的控制 此外谷甾醇能够影响原癌基因 与 的结合阻断核因子/与 启动区域的结合降低乳腺癌耐药蛋白的表达水平从而改善了结肠癌化疗药物的耐药性脂质代谢是癌症发生的重要原因之一可为癌细胞的增殖、迁移、侵袭与肿瘤微环境的稳态提供能量改善脂质代谢可能是预防癌症发生与发展的一个重要途径 谷甾醇在结构上与胆固醇十分相似具有降低血清中胆固醇含量、抑制脂肪积累、调节人体脂质代谢的作用这些都表明 谷甾醇具有成为癌症化学预防和治疗药物的潜力 虽然 谷甾醇具有优异的抗癌作用但是因 谷甾醇结构的特殊性导致其生物利用度极低 如果能够提高 谷甾醇的生物利用度将会进一步促进 谷甾醇在癌症预防和治疗中的开发与应用参考文献 .():.:.():.():.():.(.):.:.(/):.:.():.:.():.俞力夫代晓明李逸松.差异表达与口腔鳞状细胞癌相关研究进展.口腔医学研究():.裴浩李海朋黄莹莹等.谷甾醇诱导口腔鳞状细胞癌 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