PKCδ与MALT1对HIV-TB共感患者细胞免疫应答的作用.pdf

论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024PKC 与 MALT1 对 HIV-TB 共感患者细胞免疫应答的作用李邦跃1袁2袁李 黎2袁钟雪梅2袁邹小广1袁2渊1.新疆医科大学第三临床医学院袁新疆 乌鲁木齐830000曰2.喀什地区第一人民医院呼吸与危重症医学科袁新疆 喀什844000冤摘要院目的分析艾滋病与结核病双重感染渊HIV-TB冤患者外周血单个核细胞中PKC啄与MALT1对Th17细胞水平尧炎症因子水平及mRNA表达水平的影响遥方法收集2021年6月-2022年8月喀什地区第一人民医院收治的HIV-TB共感患者4例袁分离外周血单个核细胞渊PBMC冤培养后分为空白对照组和B106组PKC啄抑制剂渊B106冤处理细胞尧MI-2组MALT1抑制剂渊MI-2冤处理细胞尧B106+MI-2组PKC啄抑制剂渊B106冤与MALT1抑制剂渊MI-2冤共同处理细胞3个试验组遥应用流式细胞术检测Th17细胞水平曰采用ELISA法检测IL-6尧IL-17尧IL-23尧IFN-酌尧TNF-琢尧IL-10以及IL-22的水平及运用qPCR检测MALT1尧I资b琢尧P65以及IL-17尧IL-23的mRNA表达水平袁探讨PKC啄与MALT1对HIV-TB共感患者中细胞免疫应答的影响袁并初步分析其作用机制遥结果3个试验组中Th17细胞的数量均高于对照组袁差异有统计学意义渊 约0.05冤曰3个试验组中IL-6尧IL-17尧IL-23尧IFN-酌尧TNF-琢尧IL-10以及IL-22的浓度均低于对照组袁差异有统计学意义渊 约0.05冤袁但3个试验组之间比较袁差异无统计学意义渊 跃0.05冤曰3个试验组中IL-17尧IL-23的mRNA表达水平均低于对照组袁差异有统计学意义渊 约0.05冤曰B106组MALT1尧P65表达低于对照组袁I资b琢表达高于对照组袁差异有统计学意义渊 约0.05冤袁MI-2组I资b琢表达高于对照组袁P65表达低于对照组袁差异有统计学意义渊 约0.05冤曰B106+MI-2组与其他2个试验组比较袁差异无统计学意义渊 跃0.05冤遥结论抑制PKC啄或MALT1可拮抗HIV-TB共感患者的Th17细胞数量下降袁抑制HIV-TB的炎症反应袁抑制SYK/PKC啄/CARMA1-Bcl10-MALT1渊CBM冤复合物通路袁可通过抑制NF-资B炎症通路拮抗HIV-TB的炎症反应遥关键词院艾滋病曰结核病曰艾滋病与结核病双重感染曰蛋白激酶C啄曰黏膜相关淋巴组织淋巴瘤异位基因1中图分类号院R378.91曰R512.91文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.01.017文章编号院1006-1959渊2024冤01-0103-06Effect of PKC啄 and MALT1 on Cellular Immune Response in Patients with HIV-TB Co-infectionLI Bang-yue1,2,LI Li2,ZHONG Xue-mei2,ZOU Xiao-guang1,2(1.The Third Clinical College of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First People s Hospital of Kashi,Kashi 844000,Xinjiang,China)Abstract：ObjectiveTo analyze the effects of PKC啄 and MALT1 on Th17 cell level,inflammatory factor level and mRNA expression level inperipheral blood mononuclear cells for HIV-TB co-infection patients.Methods From June 2021 to August 2022,4 patients with HIV-TB co-infectionwere collected from the First Peoples Hospital of Kashgar.Peripheral blood mononuclear cells(PBMC)were isolated and cultured and divided intoblank control group and B106 group PKC啄 inhibitor(B106)treated cells,MI-2 group MALT1 inhibitor(MI-2)treated cells,B106+MI-2 groupPKC啄 inhibitor(B106)and MALT1 inhibitor(MI-2)treated cells three experimental groups.The level of Th17 cells was detected by flow cytometry.ELISA was used to detect the levels of IL-6,IL-17,IL-23,IFN-酌,TNF-琢,IL-10 and IL-22,and qPCR was used to detect the mRNA expressionlevels of MALT1,I资b琢,P65,IL-17 and IL-23.The effect of PKC啄 and MALT1 on cellular immune response in HIV-TB co-infected patients wasexplored,and its mechanism was preliminarily analyzed.Results The number of Th17 cells in the three experimental groups was higher than that inthe control group,and the difference was statistically significant(0.05).The concentrations of IL-6,IL-17,IL-23,IFN-酌,TNF-琢,IL-10 and IL-22 in the three experimental groups were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(0.05).The mRNA expression levels of IL-17 and IL-23 in the threeexperimental groups were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(0.05).The expression of MALT1and P65 in the B106 group was lower than that in the control group,and the expression of I资b琢 was higher than that in the control group,thedifferences were statistically significant(0.05).The expression of I资b琢 in the MI-2 group was higher than that in the control group,and theexpression of P65 was lower than that in the control group,the differences were statistically significant(0.05).Conclusion Inhibition of PKC啄 or MALT1 can antagonize thedecrease of Th17 cells in HIV-TB co-infected patients,inhibit the inflammatory response of HIV-TB,inhibit the SYK/PKC啄/CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM)complex pathway,and antagonize the inflammatory response of HIV-TB by inhibiting the NF-资B inflammatory pathway.Key words：Acquired immune deficiency syndrome;Tuberculosis;HIV-TB co-infection;Protein kinase C啄;Mucosa-associated lymphoid tissuelymphoma translocation gene 1作者简介：李邦跃（1996.6-），男，河北衡水人，硕士研究生，主要从事临床检验诊断研究通讯作者：邹小广（1982.5-），男，新疆喀什人，硕士，主任药师，主要从事临床检验诊断研究103论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是一种具有高传染率、高死亡率的疾病，会导致人体失去免疫功能，目前尚无有效的疫苗和治疗方法。结核病（tuberculosis，TB）是人类免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病（AIDS）患者最常见的机会性感染和死亡的主要原因之一1，约 1/3 的 HIV/AIDS 患者合并有结核菌感染，HIV/AIDS 患者感染结核菌后发展成为活动性结核病的概率是非艾滋病毒感染者的30 倍2。艾滋病与结核病双重感染时，患者免疫功能缺陷加速病情恶化，死亡率极高，是临床诊疗工作的重点和难点，也是全球公共卫生的挑战。近年研究发现3，HIV-TB 共感患者外周血 IL-17、TNF-琢、IL-23、IFN-酌 等促炎性因子表达异常，IL-10、IL-22 等抗炎性细胞因子的表达水平与单一感染患者有明显差异。但有关于 HIV-TB 共感患者体内相关细胞因子异常表达的机制目前尚未十分清楚。国外研究发现4，PKC啄 是一种抑制 HIV-1 整合的蛋白激酶 C（proteinkinase C，PKC），其抑制剂已被设计用于治疗自身免疫性疾病，在初次感染期间联合使用这些抑制剂和高效的抗逆转录病毒治疗，有助于避免大规模病毒感染和从受感染的 CD4+T 细胞复制，在感染的早期阶段减小储存库的大小。同时研究发现活动性肺结核患者全血中 PKC啄 表达明显上调，PKC啄 在结核肉芽肿的坏死区和空洞区高度丰富5。PKC可以通过CCR5 和 gp120 之间的相互作用受到刺激6，这种激活有助于 HIV-1 在其复制周期的不同步骤（包括进入、整合和基因表达）进行复制7，8。然而，PKC啄 在HIV-TB 共感染患者中的作用尚未见明确报道。而黏膜相关淋巴组织淋巴瘤异位基因 1（mucosa-asso原ciated lymphoid tissue lymphoma translocation gene 1，MALT1）有助于稳定状态下的免疫耐受，同时促进应激条件下的免疫反应9。研究表明10，在 HIV 潜伏感染的 ACH-2、Jurkat E4 和 J-LAT 细胞中加入MALT1 抑制剂 MI-2，可以在细胞刺激或蛋白激酶C 激动剂 bryostatin 1 存在下加速细胞死亡，说明MI-2 和 Bryostatin 1 的结合对 HIV 潜伏感染的CD4+T 细胞具有选择性杀伤作用。但是，MALT1 在HIV-TB 共感染患者疾病发生发展中的作用尚未见报道。因此，本研究通过使用 PKC啄 抑制剂和MALT1 抑制剂，观察 PKC啄 抑制剂和 MALT1 抑制剂对 HIV-TB 感染者细胞免疫应答的影响，探讨HIV/TB 双重感染中 PKC啄 和 MALT1 的作用，对进一步阐明 HIV/TB 双重感染的发病机制以及防治具有十分重要的理论和实际应用价值，现报道如下。1资料与方法1.1 一般资料 收集 2021 年 6 月-2022 年 8 月喀什地区第一人民医院收治的 4 例 HIV-TB 共感患者。HIV-TB 患者纳入标准：既满足 TB 的诊断标准：满足以下任何一条，痰查抗酸杆菌阳性 2 次，痰查抗酸杆菌阳性 1 次，同时结核分枝杆菌培养阳性 1 次，痰查抗酸杆菌阳性 1 次，同时影像学支持肺结核；或痰培养结核分枝杆菌培养阳性，影像学支持肺结核；或影像学支持肺结核，同时结核分枝杆菌核酸检测阳性；或影像学支持肺结核，同时病理检查支持肺结核，即可确诊；又满足 HIV 的诊断标准：参照艾滋病诊疗指南11，研究对象经我院或外院艾滋病初筛阳性，后经喀什地区预防控制中心艾滋病确认实验室确认阳性。排除标准：合并所有可能影响 Th17/Treg细胞的疾病，如肺炎、肿瘤、血液系统疾病、结缔组织疾病、心血管疾病等。本研究已通过喀什地区第一人民医院医院伦理委员会审批通过，所有患者入院时告知研究内容并签署知情同意书。1.2 方法1.2.1 外周血单个核细胞（PBMC）的分离与培养 所有纳入实验患者于住院次日清晨空腹无菌抽取5 ml 患者静脉血并肝素钠（500 IU/ml）2 ml 抗凝，用PBS 液将血液稀释 23 倍，充分混匀后将 6 ml 抗凝静脉血用滴管沿管壁缓慢叠加于已加入 4 ml 淋巴细胞分离液的 10 ml 离心管中，水平离心机中水平离心（400 r/min，20 益）35 min；离心后管内分为 3层，上层为血浆和 PBS 液，下层主要为红细胞和粒细胞，中层为淋巴细胞分离液，在上、中层界面处有一以单个核细胞为主的白色云雾层狭窄带为 PBMC，用毛细吸管插到云雾层，吸取 PBMC 置入另一 50 ml离心管中，加入 5 倍以上体积 PBS，离心（300 r/min，20 益）10 min，弃上清；50 mlPBS 重悬细胞，离心（350 r/min，20 益）15 min，弃上清，加入 Buffer（PBS+0.5%新生胎牛血清+2 mmol/LEDTA，pH7.2）2 ml，重悬细胞。1.2.2 实验分组 将分离的 PBMC 常规培养后分为4组：空白对照组（不作任何处理）和 B106 组PKC啄抑制剂 BJE6-106（B106）处理 细胞、MI-2 组（MALT1 抑制剂 MI-2 处理细胞）、B106+MI-2 组（PKC啄 抑制剂 B106 与 MALT1 抑制剂 MI-2 共同104论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024处 理 细 胞）3 个试验组，观察 PKC啄 抑制剂和MALT1 抑制剂对 HIV-TB 感染者细胞免疫应答的影响。1.2.3 检测各组细胞水平及因子表达水平 淤流式细胞术检测 Th17 细胞水平采用流式细胞术检测 Th17细胞水平（Human Th17 Staining Kit，人 Th17 染色试剂盒，购自杭州联科生物）。从样本管和对照管中取100 滋l 细胞悬液至新的流式管中，加入 5 滋l Anti-Human CD3，FITC 和 5 滋l Anti-Human CD8琢，PerCP-Cy5.5。震荡混匀，室温避光孵育 15 min。每管加入 100 滋l FIX&PERM Medium A，震荡混匀，室温避光孵育 15 min。每管加入 2 ml 预冷 1伊FlowCytometry Staining Buffer，300 g 离心 5 min，弃上清。每管加入 100 滋l FIX&PERM Medium B 和 5 滋lAnti-Human IL-17A，PE。震荡混匀，室温避光孵育15 min。每管加入 2 ml 1伊Flow Cytometry StainingBuffer，300 g 离心 5 min，弃上清。每管加入 500 滋l1伊Flow Cytometry Staining Buffer 重悬，上机检测。于 ELIAS 检测 IL-2、IL-10、IL-17、IL-23、IL-21、IFN-酌、TNF-琢 水平采用酶联免疫吸附验（ELISA）检测各组 IL-2、IL-10、IL-17、IL-23、IL-21、IFN-酌、TNF-琢 水平人白细胞介素 2（IL-2）ELISA 试剂盒、人白细胞介素 10（IL-10）ELISA 试剂盒、人白细胞介素 17（IL-17）ELISA 试剂盒、人白细胞介素 21（IL-21）ELISA 试剂盒、人白细胞介素 23（IL-23）ELISA 试剂盒、人 酌 干扰素（IFN-酌）试剂盒、人肿瘤坏死因子 琢（TNF-琢）试剂盒，均采购自上海酶联。加入稀释好后的标准品 50 滋l 于反应孔、加入待测样品 50 滋l 于反应孔内。立即加入 50 滋l 的生物素标记的抗体。盖上膜板，轻轻振荡混匀，37 益温育1 h。甩去孔内液体，每孔加满洗涤液，振荡 30 s，甩去洗涤液，用吸水纸拍干，重复此操作 3 次。每孔加入 80 滋l 的亲和链酶素-HRP，轻轻振荡混匀，37 益温育 30 min。甩去孔内液体，每孔加满洗涤液，振荡30 s，甩去洗涤液，用吸水纸拍干，重复此操作 3 次。每孔加入底物 A、B 各 50 滋l，轻轻振荡混匀，37 益温育 10 min。避免光照。取出酶标板，迅速加入 50 滋l终止液，加入终止液后应立即测定结果。在 450 nm波长处测定各孔的 OD 值。盂qPCR 检测 MALT1、I资b琢、P65 以及 IL-17、IL-23 的 mRNA 表达实荧定量 PCR 检测各组中 MALT1、I资b琢、P65 以及 IL-17、IL-23 的 mRNA 表达，各组中加入少量 DMSO，作用48 h 后，提取各组总 RNA，加入 Trizol 试剂，加入氯仿，离心分离，加入异丙醇，离心，乙醇洗涤沉淀，离心分离白色 RNA 沉淀，分光光度计检测 RNA 纯度、浓度，特异性逆转目的 miRNA，合成相应 cDNA，荧光定量 PCR 仪检测分析。1.3 统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计学软件进行分析，纳入研究对象一般临床资料及病理特征，计量资料采用（依）表示，两组间采用独立样本检验，三组间采用单因素方差分析。以 约0.05 表示差异有统计学意义，约0.01 表示统计学差异显著，约0.001 表示统计学差异极显著。2结果2.1 Th17 细胞水平 与对照组相比，B106 组、MI-2组、B106+MI-2 组 Th17 细胞水平明显增高（约0.01），见图 1。注：A：对照组；B：MI-2 组；C：B106 组；D:MI-2+B16 联用组；E：Th17 百分比；*约0.05；*约0.01；*约0.001图1 PKC啄或MALT1抑制剂对HIV-TB患者外周血Th17细胞水平的影响ABC105论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024注：A：对照组；B：MI-2 组；C：B106 组；D:MI-2+B16 联用组；E：Th17 百分比；*约0.01图1 PKC啄或MALT1抑制剂对HIV-TB患者外周血Th17细胞水平的影响渊续冤DE2.2 炎症因子水平 B106 或 MI-2 单独使用或两者连用均可有效抑制 HIV-TB 的炎症反应，表现为IL-6、IL-17、IL-23、IFN-酌、TNF-琢、IL-10 以及 IL-22 的浓度均显著下降（约0.001），但两者联用并无显著效果（跃0.05），见图 2。2.3 mRNA 表达 抑制 PKC啄 或抑制 MALT1，以及两者联用均可显著降低 IL-17、IL-23 的 mRNA 表达（约0.01）；抑制 PKC啄 可显著降低 MALT1、P65 的mRNA 表达，并增加 I资b琢 的 mRNA 水平（约0.01），抑制 MALT1 可显著上调 I资b琢 的 mRNA 水平并降低 P65 的 mRNA 表达（约0.01）。同样，两者联用与两者单独使用比较，差异无统计学意义（跃0.05），见图 3。注：A：IL-6；B：IL-17；C：IL-23；D：TNF-琢；E：IFN-酌；F：IL-10；G：IL-22；*约0.001图2 PKC啄或MALT1抑制剂对HIV-TB患者外周血炎症因子水平的影响ABCDEFG106论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.20243讨论HIV/AIDS 患者合并 TB 感染并非单纯的合并感染，感染了 HIV 的患者免疫系统缺损，所以大大增加了感染结核菌的风险，而感染结核同时也会促进 HIV 的感染进程12。HIV 侵入人体后主要导致 T淋巴细胞（特别是 CD4+T 淋巴细胞）功能和数量减少，导致细胞免疫功能缺陷13，还会对体内的炎性细胞因子（包括 IFN-酌、TNF-琢 等）的分泌产生影响。然而，这些细胞因子又会进一步抑制身体的免疫能力。因此，在 HIV/AIDS 患者中，TB 易于形成全身性播散，呈现出多器官弥散性的损伤14。通常情况下，在细胞质中的 NF-资B 处于失活状态，它的二聚体形式的复合物能与一个抑制蛋白IkB琢 结合成一个全新的三聚体复合物。在三聚体形式下，NF-资B 被 IkB琢 抑制而没有活性。在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的研究中，在 RA 的早期、晚期炎症关节的滑膜组织中均可检测到 NF-资B 的活化，导致滑膜中浸润大量的 T 细胞，以 CD4+T 细胞为主，激活的 T 细胞可产生 IL-2、IL-4、IFN-酌 等细胞因子，参与 RA 病变的持续进展15。在微循环障碍中也会有 NF-资B 的激活，通过调控 IL-8、MCP 等趋化因子的表达，募集大量的单核巨噬细胞、中性粒细胞，引发炎症浸润和微血管内皮损伤。NF-资B 的激活还会促进 vWF 等因子的表达，影响凝溶的动态平衡，促进微血栓的形成16。有研究显示17，抑制 PKC啄 可以影响 HIV 的早期逆转录和限制后续的复制。在活动性 TB 患者全血中的 PKC啄 显著上调18。在本研究中，抑制 PKC啄 或 MALT1 可拮抗HIV-TB患者的Th17细胞数量下降，与Parihar SP等18的研究结果类似。本研究结果还显示，单独抑制或联合抑制 PKC啄 或 MALT1 均可有效抑制 HIV-TB 的炎症反应，表现为 IL-6、IL-17、IL-23、IFN-酌、TNF-琢、IL-10 以及 IL-22 的浓度均显著下降，但两者联用并无显著效果。而 Parihar SP 等18在 TB 动物模型的研究中发现，抑制 PKC啄 后在肺泡中细胞因子IFN-酌、TNF-琢、IL-6 和 IL-10 等表现出显著增加。分析原因可能是两试验的研究对象不同，且 PariharSP 等18的研究未涉及 HIV 感染，结果也可能会产生一定的差异。可见，抑制 PKC啄 或 MALT1 均可影响 HIV-TB 共感患者免疫相关细胞因子的表达。但抑制 PKC啄 或 MALT1 影响 NF-资B 信号通路注：A：PKC啄；B：MALT1；C：I资b琢；D：P65；E：IL-23；F：IL-17；*约0.05；*约0.01；*约0.001图3 PKC啄或MALT1抑制剂对HIV-TB患者外周血中SYK尧PKC啄尧MALT1尧I资b琢以及P65蛋白表达的影响ABCDEF107论 著第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024中相关基因 mRNA 表达水平的研究甚少，本研究通过 RT-qPCR 方法检测抑制 PKC啄 或 MALT1 和联合抑 制 后 MALT1、I资b琢、P65 以 及 IL-17、IL-23 的mRNA 表达水平发现，抑制 PKC啄 或 MALT1 可通过抑制 NF-资B 炎症通路拮抗 HIV-TB 的炎症反应。既往研究显示19，在潜伏感染 HIV-1 的细胞中，NF-资B通路的激活可以激活 HIV-1 基因的转录，导致 HIV复制的爆炸性增加。当结核分枝杆菌感染机体后，激活 NF-资B 通路刺激炎症因子的释放，抵抗结核分枝杆菌的感染，药物抑制 NF-资B 蛋白后，则可以恢复结核分枝杆菌的感染20。综上所述，本研究证实了在 HIV-TB 患者中，抑制PKC啄 或 MALT1 均可影响 HIV-TB 共感患者免疫相关细胞因子的表达，并进一步初步探明了抑制 PKC啄 或 MALT1 是通过 NF-资B 通路发挥炎症作用的。参考文献院1辛佳盈,劳云飞,王林,等.艾滋病与结核病双重感染患者管理J.卫生软科学,2019,33(4):72-77.2李雪,丁艳,黄玲,等.HIV/TB并发感染患者外周血T淋巴细胞表达及与HIV 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