EZH2在血液病发生发展中作用的研究进展.pdf
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1、肿肿瘤瘤医医学学 在血液病发生发展中作用的研究进展徐诺陈香丽(河南大学人民医院 河南省人民医院血液科郑州):/基金项目:河南省医学科技攻关计划项目()通信作者:陈香丽:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:基因增强子同源物()通过调节染色质结构介导基因沉默广泛调控细胞周期进程因此其异常表达具有高度致瘤性可导致肿瘤的发生及发展 在骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤及免疫性血小板减少症等血液病中表达异常与血液病的发生、发展及预后有关 血液病发病机制复杂目前有关血液病的基因组学研究发展迅速 作为血液病常规检测基因是进一步研究血液病发病机制、预测患者预后、探讨治疗新策略的一个有
2、前景的靶点关键词:血液病 基因增强子同源物 致癌作用抑癌作用耐药性 /:.:().:基因增强子同源物()通过调控组蛋白甲基化改变染色质结构介导基因沉默调控细胞周期进程 组蛋白甲基化与基因表达抑制相关是决定组织发育和干细胞命运的关键表观遗传事件故 的异常表达具有高度致瘤性 失调在小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症中广泛出现目前靶向 已成为治疗癌症的热点方向 近年来 与血液病的关系越来越被重视其是血液病的常规检测基因也是目前血液肿瘤学的研究热点基因 作为一个重要的表观遗传调控因子在骨髓造血细胞的正常生理过程和疾病异常进程中均发挥重要作用但目前对其认识尚不全面 因此对 机制和功能的深入探讨有助于更好地
3、理解血液病的发生和发展并为血液病治疗提供新的思路和方法 现就 的结构与功能及其在血液病发生发展中的作用研究进展予以综述 的结构与功能 基因位于染色体 由 个外显子组成其转录翻译的编码产物 由 个氨基酸组成包含 作用域、域、域、结构域和 结构域其中 结构域最为重要它是维持医学综述 年 月第 卷第 期 的组蛋白甲基酶活性所必需的 是一个重要的表观遗传调控因子其作为多梳抑制复合物()的酶催化亚基主要通过核心组蛋白 的第 个氨基酸赖氨酸的 端尾部发生的组蛋白甲基化对基因的转录进行调节从而介导基因沉默此外 的作用途径还包括 依赖的非组蛋白甲基化及 非依赖的基因反式激活 在细胞中广泛表达通过上述 种途径参
4、与胚胎发育、干细胞分化、组织再生等生物过程 然而在某些疾病特别是肿瘤中 的异常表达会导致基因的异常沉默和表达失控 这与肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、耐药性和免疫等特性密切相关 在血液病发生发展中的作用.在骨髓增生异常综合征()发生发展中的作用 基因缺失参与 的发生和发展 作为细胞周期进程的主要调控因子 对造血干细胞的定向发育及分化具有微调作用 基因敲除实验证明 基因缺失可促进骨髓原始造血干细胞向 干细胞转化 该研究发现 基因敲除后的骨髓原始造血干细胞表面干细胞生长因子受体表达增加 抗原表达减少相较正常的骨髓原始造血干细胞这种表型的细胞具有更强的集落形成能力及生存优势 同时移植实验发现在 基因缺失
5、的 小鼠外周血中存在高浓度的乳腺癌耐药蛋白而移植了高浓度乳腺癌耐药蛋白骨髓组织的受体小鼠也可表现出 样改变 乳腺癌耐药蛋白作为干细胞标志受 介导其表达可促进克隆形成还可以 依赖的形式将药物由胞内转向胞外 因此 基因缺失可能导致 细胞的产生和增殖并参与 耐药性的产生 基因缺失影响炎症因子表达进而间接参与 病态造血 基因缺失时部分炎症基因和固有免疫基因表达失调如组蛋白去甲基化酶 在 基因缺失时表达上调 下调与 上调同时导致基因启动子处组蛋白的甲基化失调从而促进疾病相关基因表达异常 实验还观察到与 基因缺失的造血干细胞相比正常基因型造血干细胞中可检测到更高水平的白细胞介素()高水平的炎症因子存在于正
6、常骨髓细胞使其不能正常发育进而益于 进行病态造血在 患者中大约 的 基因突变 患者会同时发生其他基因突变排名前三的依次为附加性梳样结构、相关转录因子 和甲基胞嘧啶双加氧酶 多个基因突变往往提示患者预后不良 其中 修饰 转录因此 基因突变常作为癌基因 突变的二级事件出现甲基胞嘧啶双加氧酶 突变多与 突变平行存在 与 共突变和甲基胞嘧啶双加氧酶 与 共突变的 患者常表现出更差的预后 相关转录因子 与 共突变也与患者较差预后有关这与 相关转录因子 突变导致 患者对低甲基化药物耐药有关 尽管 基因在 中突变率较低但仍是影响 预后的不利因素故 或许可以作为难治性 的潜在分子特征.在急性髓系白血病()发生
7、发展中的作用 迄今为止国内外已开展较多关于 与 关系的研究但结论尚不完全明确 研究表明 基因缺失参与 的发生和发展其在 的诱导及维持阶段表现出相反的双重作用 在 诱导实验中 基因缺失导致蛋白质编码基因、发育调控因子基因 等癌基因上调从而发挥致癌作用 在 维持实验中 基因缺失的 小鼠则表现为生存期延长预后良好这可能由于 缺失导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子()等基因表达上调在一定程度上起到抗白血病效应 等的研究发现 基因缺失与 有关细胞培养实验发现 /表型的 细胞可形成致密的集落且具有分化趋势而 /表型的 细胞则表现出相反的现象相对的 基因过表达或许也参与 进程 过表达可促进、早期生长反应因子
8、 等细胞周期和分化相关基因的组蛋白甲基化过程阻滞 细胞进一步分化以促进 发展 基因突变的 患者预后较差往往具有高龄、非初诊的特点耐药是 患者预后差的另一表现 而 参与 的耐药机制医学综述 年 月第 卷第 期 的耐药性部分表现在新生 上发生甲基化的组蛋白异常聚集从而抵抗蒽环类药物诱导的 损伤 既往研究认为低水平的 会导致 抗性基因启动子处组蛋白甲基化水平降低使这些抗性基因变得转录活跃导致 产生耐药性 因此靶向 或许可为解决 耐药提供新方向 目前 细胞淋巴瘤/白血病 抑制剂被用于难治性 但是临床单用该药物治疗难治性 疗效并不显著 研究显示 抑制剂联合 细胞淋巴瘤/白血病 抑制剂时表现出协同作用可显
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