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基础药理学
目录
绪论 5
一、药物的基本概念 5
二、 药理学的基本概念 6
三、当代药理学的发展 7
第一章 药效学 9
第一节 药物的基本作用 9
一、基本概念 9
二、药物作用的选择性 9
三、药理效应的两重性 9
第二节 量效关系 11
一、量效关系和量效曲线的概念 11
二、量反应量效曲线的意义 12
三、质反应量效曲线的意义 12
四、药典和给药剂量 12
五、药物安全性评价 12
第三节 药物作用原理—受体学说 13
一、受体(receptor) 13
二、受体学说 13
三、结构特异性药物对受体作用的类型 15
四、药物对第二信使的影响 16
五、受体功能的调节 16
第二章 药动学 18
（一）药物作用的四个过程 18
（二）血药浓度与药理作用的关系 18
第一节 体内过程 18
一、药物的转运和吸收过程 18
二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关 19
三、药物的吸收（absorption） 20
四、药物与血浆蛋白结合及分布 21
五、药物的生物转化（biotransformation） 23
（一）药物代谢的酶系 23
（二）药物代谢反应的类型 24
六、药物的排泄 25
第二节 药代动力学基本概念及常用参数计算 25
一、常用药动学参数及其意义 25
第三章 外周神经系统药物药理 29
第一节 概论 29
一、传出神经系统分类 30
二、传出神经突触的超微结构 31
三、神经递质（Neurotransmitter） 31
五、受体调节 34
六、药物的基本作用 35
七、传出神经系统药物的分类 36
第二节 作用于胆碱受体的药物 36
一、M胆碱受体激动药 36
（一）胆碱脂类 36
（二）生物碱类 37
二、N－胆碱受体激动剂 38
三、抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药 39
胆碱酯酶cholinesterase 39
（一）抗胆碱酯酶药（Anticholinesterasedrugs） 39
1.易逆性抗胆碱酯酶药 39
2.难逆性抗胆碱酯酶药 41
（二）胆碱酯酶复活药（cholinesteraseactivitor） 42
四、M胆碱受体阻断药 43
（一）Atropine 43
（二）山莨菪碱：anisodamine左旋亦称654 47
（三）东莨菪碱scopolamine 47
（四）阿托品的合成代用品 48
五、N胆碱受体阻断药N－cholinoceptorblockingdrugs 48
（一）N1受体阻断药：神经节阻断药（ganglionicblockingdrugs） 48
（二）N2受体阻断药：肌松药（skeletalmuscularrelaxants） 49
第三节 作用于肾上腺素受体药物 52
一、肾上腺素受体药激动药 52
（一）α-Ragonists 53
（二）α、βagonists(肾上腺素、DA、麻黄碱) 55
（三）β受体激动药 58
二、肾上腺素受体阻断药 59
（一）α-肾上腺素受体阻断药 59
1.短效类（竞争性α-RBlockers） 60
2.长效类 62
第四章 中枢神经系统药物药理 66
第一节 镇静催眠药 66
一、苯二氮卓类benzodiazepine(BZ,BDZ) 67
二、巴比妥类Barbiturates 69
三、其他镇静催眠药及丁螺环酮（补充，自学） 71
第二节 麻醉性镇痛药 71
一、Opioids 72
（一）吗啡（Morphine） 72
（二）可待因（Codeine） 76
二、人工合成镇痛药 76
第三节 解热镇痛抗炎药 78
一、水杨酸类 80
二、苯胺类 81
三、吡唑酮类 81
四、其他抗炎有机酸类 82
五、选择性还氧酶-2抑制剂 84
附：抗痛风药 84
第五章 内脏系统药物药理 85
第一节 心脏疾病药物 85
一、抗慢性心功能不全药 85
（一）强心苷类 87
（二）利尿药 93
（三）血管扩张药 94
（四）血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）抑制药及相关受体阻断药 95
（五）β受体阻断药 95
（六）其他抗CHF药 96
二、抗心律失常药antiarrhythmic 98
（一）心律失常 98
（二）临床常用的抗心律失常药 102
1.Ⅰ类钠通道阻滞药 103
4.Ⅳ类钙通道阻滞药 111
5.其他类 113
附：快速型心律失常的用药原则及合理用药 113
（一）硝酸酯类（nitrateesters） 117
第二节 抗高血压药 125
一、抗高血压药物的分类 126
二、常用的抗高血压药 126
（一）利尿药 126
（二）肾上腺素受体阻断药 128
（二）α、β受体阻断药 129
（三）钙通道阻滞药 129
（四）肾素-血管紧张素系统抑制药 130
三、其他抗高血压药 134
（一）中枢性降压药 134
（二）直接扩血管药--（hydralazine） 136
（三）钾通道开放药--米诺地尔（minoxidil，敏乐血定，长压定） 136
第三节 作用于呼吸系统的药物 137
一、平喘药antiasthmaticdrugs 137
（一）肾上腺素受体激动药 137
（三）M胆碱受体阻断药 140
二、镇咳药 142
（一）中枢性镇咳药 142
（二）外周性镇咳药 143
（三）双重性镇咳药 143
三、祛痰药expectorants 143
第四节 作用于消化系统的药物 144
一、抗消化性溃疡药 144
（一）抗酸药 144
（二）胃酸分泌抑制药 144
（三）粘膜保护药（二线抗溃疡药） 146
（四）抗幽门螺杆菌药 147
二、助消化药 148
三、止吐药Antiemetics 149
四、泻药laxative 150
1.容积性泻药 151
2.接触性泻药 151
3.滑润性泻药又称大便软化剂 151
五、止泻药 152
第五节 利尿药与脱水药 152
一、利尿药作用的生理基础 152
二、常用利尿药 154
1.高效能利尿药 154
非噻嗪类 159
三、脱水药 162
第六章 激素类药物 164
肾上腺皮质激素类药物 164
一、糖皮质激素glucocorticoidsGCS 165
（一）糖皮质激素的生理功能 165
（二）糖皮质激素的药理作用 166
二、促皮质素、皮质激素抑制药[自学] 173
三、盐皮质激素[自学] 174
第二节 胰岛素及口服降糖药 175
一、胰岛素 175
二、口服降糖药 178
（一）磺酰脲类：sulfonylureas，SU 178
（二）双胍类苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（降糖片） 180
（三）α-葡萄糖苷酶抑制剂α-glucosidaseinhibitor 180
（四）胰岛素增敏剂（insulinsensitizer） 180
（五）促胰岛素分泌剂 180
第七章 化学治疗药物药理 181
第一节 抗微生物药物概论 181
一、常用术语 181
一、抗菌药物分类 183
二、抗菌药物作用机制 183
（一）抑制细菌细胞壁合成，使细菌不能生长繁殖 184
（二）影响细菌细胞膜功能 185
（三）抑制细菌蛋白质合成 185
（四）抑制细菌遗传物质的复制或转录 186
四、细菌的耐药性 187
（一）耐药性种类 187
（二）耐药机制 188
（三）耐药基因的传递方式 190
五、抗微生物药的合理应用 191
（一）抗微生物药临床应用的基本原则 191
（二）抗微生物药的联合应用 191
第二节 β－内酰胺类抗生素 193
一、β－内酰胺类抗生素的共性 193
（一）抗菌作用机制 193
（二）细菌对β－内酰胺类药物的耐药机制 194
（三）影响β－内酰胺类抗生素抗菌作用的因素 194
二、青霉素类 194
（一）天然青霉素：青霉素GpenicillinG又称苄青霉素benzypenicillin 194
（二）半合成青霉素 197
三、头胞菌素类cephalosporins 198
四、非典型β-内酰胺类药物 199
1.甲氧基取代的β－内酰胺类（母核7ACA的7位碳原子上多一个甲氧基） 199
2.碳青霉烯类 199
3.β－内酰胺酶抑制剂 200
第四节 大环内酯类、林可霉素类及及其他抗生素 201
一、大环内酯类抗生素 201
（一）大环内酯类的共性 201
（二）14原子环大环内酯抗生素 204
（二）15原子环大环内酯抗生素 205
（三）16原子环大环内酯抗生素 205
二、林可霉素及克林霉素 205
三、万古霉素 206
第四节 氨基糖苷类抗生素 208
一、氨基糖苷类抗生素 208
二、氨基糖苷类抗生素各论 211
（一）链霉素streptomycin 211
（二）含2－脱氧链霉胺的氨基糖苷类： 211
（三）含放线菌胺的氨基糖苷类 212
第五节 四环素类及氯霉素 213
一、四环素类 213
二、氯霉素 216
第六节 人工合成抗菌药 218
一、喹诺酮类药物 218
二、磺胺类药 222
三、其他合成抗菌药物 225
（一））磺胺增效剂 225
（二）硝基呋喃类 225

绪论
一、药物的基本概念
1.什么是药物?
药物是分析、诊断、防治疾病的特殊物质。
2.药物分类
①天然药物：天然动、植物或微生物中提取，如吗啡类生物碱、多烯脂肪酸、胰岛素、青霉素、基因工程产物等；
②半合成药物：从自然物中提炼，加工，改造，如甲氟喹等；
③人工合成药物：如磺胺药、钙拮抗剂等。
3.药物的作用：
①药物可以干扰生物大分子的功能，如酶、受体、核酸；
②药物可以影响机体的内环境，如菌群平衡、PH值平衡等；
③药物对入侵的病原微生物有杀灭和抑制生长作用。
4.药物的化学结构：
①依据不同的分子量可分为：小分子，如NaHCO3、葡萄糖、乙醚等。中分子，如肝素、抗生素、生物碱、脂类等。大分子，如蛋白、蛇毒、干扰素等。
②有些药物有立体结构特异性，一般左旋体活性较强。
③药物与受体的结合可分为共价键、静电、疏水键三种。
5.药物的毒性反应：
药物都有一定的毒性，但作为药物①毒性反应必须在大剂量时才出现，治疗剂量下不发生；②毒性反应是可逆的，不影响基本生物功能；③毒性反应是可预知的，并且可预防的。
二、 药理学的基本概念
1.什么是药理学？
药理学是研究药物和机体相互作用及其规律的一门科学，是以生理、生化、病理学为基础的，为临床合理用药，治疗疾病提供理论基础的实验科学。
广义的药理学包括了所有关于药物的来源、理化性质、结构、生理学和生化学效应、作用机理、吸收、分布、转化、排泄、治疗学和毒理学作用等方面的全部知识。
2.药理学的主要内容：
药效学(Pharmacodynamics)：研究药物对机体有哪些效应特性(Effect)，这些效应是如何产生的，即所谓作用机理(mechanism)。
药动学(Pharmacokinetics)：研究机体如何对药物进行处置，即药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄的有关规律。
3.药理学的学科任务：
①阐明药物的药理毒理学作用，保证临床用药的有效性和安全性及合理性；
②探索药物干扰对生命过程的影响，为生命科学发展作贡献；
③研究生物活性物质的作用和作用机理，为研制高效低毒的新药提供依据。
4.学习药理学的意义：
①是基础医学和临床医学之间的桥梁（指导合理用药）；
②是探索生命科学规律的一座桥梁；
③是发现和研究新药的桥梁（指导新药开发）。
5.药理学在新药研发中的作用
新药（newdrugs）是指我国未生产过的药品。新药研究的内容包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。一种药物从发现到获准生产并供临床应用，一般要经过创新(discovery)和开发(development)两个阶段。药理学的作用主要是评价药物对疾病的治疗价值。药理学的任务主要与新药研究的三个阶段有关：临床前研究、药物动力学研究和临床安全性评价。
临床前研究主要从药效实验入手，与对照组对比找出量效关系，研究药物作用的机制。药物动力学研究提供血药浓度与效应的参考值，由药动学参数可以设计给药方案，知道药物的分布及蓄积部位。临床安全性评价主要从四个方面考虑，①全身用药，要考虑药物的总体毒性；②局部用药，要考虑药物的致敏、刺激和局部毒性；③特殊毒理“三致”实验，即致癌、致畸、致突变实验；④药物依赖性实验。
重要的一点是，临床有效的药物都具有相应的药理学作用，但具有肯定药理学效应的药物却不一定都是临床有效的药物。
新药开发大致可分为临床前研究、临床研究和售后调研三步。
三、当代药理学的发展
药理学真正成为一门现代学科是从19世纪开始的。
1.历史
公元一世纪：中国《神农本草经》
十六世纪：《本草纲目》
十七世纪：药物治疗学
十九世纪：药理实验方法学
现代药理学：创新药、仿制药、中药宝库的发掘。
2.实验药理学发展的大事记
1804，德国Sertürner从阿片中提取出吗啡，并证明有镇痛作用；
1819，德国Magendi用青蛙证明士的宁作用于脊髓；
1856，德国Bernald用青蛙证明筒箭毒碱作用于神经肌接头；
1832-1921，德国Buchheim和Schmiederg建立了实验药理学，即用动物实验方法研究药物效应；
1909，德国Ehrlich发现了胂凡纳明，能治疗梅毒和锥虫病；
1935，德国Domagk发现了第一个磺胺药（1939年Nobel医学奖）；
1940，英国Florey根据Fleming1928的研究成果分离提取出了青霉素。
3.我国药理学的发展和现状
公元前一世纪的《神农本草经》，是我国最早的药书，也是全世界第一部药物学著作。其中指出的大黄导泻、麻黄治喘、常山截疟、雷丸怯虫和海藻治瘿至今仍然行之有效。明朝的《本草纲目》，已译成德、英、日、法、俄和拉丁文，为现代药理学提供大量有用的知识和进一步研究的课题。
目前我国医药市场只有3%的新药是自己研制的，中草药产量也只占国际市场的20%。主要问题有：①研发投入少（国外10-15%，国内仅1%）；②企业能力低；2002年6，600家药厂总销售额与国外一家大药厂相当；③药品质量差；④职业药师少；⑤市场管理不规范；⑥用药问题多。
急需解决的临床难题：抗药性病原体感染；癌症的化疗；爱滋病；毒品成瘾；自身免疫性疾病；老年心血管病；代谢病和神经精神疾病；等。
4.药理学分支学科
①中药药理学：研究各种中药复方或单味药的一种或多种成分的药效学和药动学。
②分子药理学：研究药物分子与生物大分子（如离子通道、受体、酶、DNA或RNA等）相互作用及其规律的交叉学科。
③器官药理学和毒理学：心血管药理学、神经药理学、生殖药理学毒理学、免疫药理学毒理学。
5.药理学的主要研究方法
①实验药理学方法：采用正常动物，在整体、离体、细胞、分子水平上对动物进行研究；
②实验治疗学方法：采用动物病理模型，筛选药物的药理活性；
③临床药理学方法：以人体为研究对象，对临床用药的选择和调整给药方案起重要作用。
6.后基因组时代药理学研究趋向
随着后基因组时代的到来，今后的药理学的研究趋向：①阐明基因组功能的同时阐明药物作用的靶基因。②在研究方法上有新的突破，如基因芯片、高通量自动化筛选。③从生物分子靶标出发寻找内源性活性物质，从分子结构的相互作用研究药物的分子机制，即所谓反向药理学。

思考题：
1.简述药效学和药动学的含义。
2.药理学有哪些主要的研究方法？
3.临床药理学的分期及意义。
第一章 药效学
第一节 药物的基本作用
一、基本概念
药效学研究的是药物作用下引起机体生理生化功能的变化及机制。具体说来，药物作用于机体产生哪些效应呢？可以从分子细胞器官整体水来看待。药物作用(Drugaction)或称基本作用(Fundamentalaction)是指药物与机体细胞的初始作用，是促发分子反应的动因。如阿托品作用于M受体。又如：强心甙对Na+—K+ATPase的抑制作用。氯丙嗪对DA受体的阻断作用。药理效应(Pharmacologicaleffects)，常指相对于器官和整体而言机体反应的表现。其基本类型为原有作用的增强或减弱，前者称为“兴奋”（excitation），后者称为“抑制”（inhibition）。如强心甙正性肌力，消除水肿，诱发心律失常；阿托品能解除胃的痉挛，扩张血管；氯丙嗪抗精神病等等。
药物基本作用相同的药物，其药理反应可有质和量的差别。例如，b-内酰胺类抗生素，其基本作用是干扰转肽酶从而抑制细胞壁粘肽交叉联接。但是经过化学结构改造的半合成青霉素，其耐酸耐酶特性和抗菌谱都不一样，因此掌握药物的药理效应不能单靠记忆，首先要理解并加以区别，除构效关系外，药物的药动学特点、组织选择性也影响药理效应。如链霉素90%以原形通过肾脏排泄，对泌尿系统感染有良好的治疗效果；而吗啡及其代谢产物也大部分经肾脏排泄，但其主要作用部位在中枢，所以在肾脏不产生效应。同一种药物对同一器官或不同器官、组织可表现出不同的兴奋、抑制作用。例如琥珀胆碱，通过去极化的肌松作用引起骨骼肌松弛（先兴奋后抑制），但进入血脑屏障后引起中枢兴奋，头昏头痛血压升高等。
二、药物作用的选择性
药理效应的专一性称为选择性（selectivity）。多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的特异性相关。如青霉素抑制革兰阳性菌细胞壁的合成，可选择性杀灭敏感菌。但也有特异性与选择性不平行的例子。如阿托品特异性阻断M胆碱受体，但M胆碱受体分布太广泛，故该药选择性较差。
药理效应的基本类型和选择性是药理学中药物分类的主要依据，也是临床用药时指导选药和拟订给药剂量的依据。
三、药理效应的两重性
1.药物的治疗效应
药效学研究的主要方法是：选用合适的动物模型和观察方法进行预防或治疗效应观察。动物模型应能反映临床疾病的病理生理学过程。遗传性自发性疾病动物模型较好。如自发性高血压大鼠（SHR），转基因动物等。
临床用药的目的是为了治疗预防疾病，减轻病者的痛苦，一般把能够达到上述目的的药理效应称为治疗效应。治疗效应的产生可以是用药即时出现，也可以在几周乃至数月出现，这与疾病的特点，药物作用的机制和药物的体内过程都有关。例如：对于癫痫持续状态，静脉注射安定常能很快显效，但苯妥因钠控制癫痫的发作则需几个月甚至数年的坚持治疗。远期疗效有时比近期疗效更有价值，特别是寿命延长，死亡率下降是最好的参数指标。治疗效应常常是治标治本兼顾的过程，如糖尿病，病因是胰岛机能下降，补充外源性胰岛素同时要纠正代谢紊乱。从近化医学发展的观点看：症状病因之间有时很难有明确界限。很多疾病都是全身性的代谢病或分子病等，影响到的组织器官是多种多样的，临床表现复杂多变，治疗时必须全面考虑综合分析。
2.药物的不良反应
药物作用也有不利的一面，造成生理生化功能紊乱，一般称之为不良反应。不良反应常和治疗效应伴同发生。不良反应又分为：
①副作用，即轻微的治疗剂量下就发生的，一般危害小，是因为药物选择性低引起的。
②毒性反应，即较大剂量引起药物过量反应，对机体有害。给药后短时间内就发生的称为急性毒性(acutetoxicity)。如：灰婴综合症等。有些毒性反应发生可迟致数月，称慢性毒性（chronictoxicity）。慢性毒性是药物蓄积引起的，如药物引起骨骼畸形等。有些药物有致癌(carcinogenesis、致畸胎（teratogenesis）、致突变(mutagenesis)的作用，称为慢性毒性中的特殊毒性。
③变态反应和特异质反应，大多数药物的毒性作用是可以预知的，因为毒性作用一般是药理作用的延伸，但是也有不少不良反应和不同人的过敏体质有关，或与其特殊的遗传体质有关。很多药物可以引起过敏反应。如：过敏性休克，过敏性皮炎，过敏性溶血性贫血。肝脏的损害也有过敏机制的存在。致敏物质有时是药物本身。有时是其中的杂质，如果是杂质，说明该药品质量有待提高，若是药物本身，则该药有可能被淘汰。很多生物来源的药品常常会因过敏反应而通不过评审，特异质反应是特殊的遗传体质导致病人对药物反应程度的异常变化。
大多数药物的主要不良反应是可逆的，但有些是不可逆的，其危害性或后果较严重，如氨基甙类引起的神经性耳聋，广谱抗生素引起的菌群失调、二重感染，肼苯哒嗪引起的红斑狼疮，这些称为药源性疾病。这要求医生用药选药慎重，在给药期间要注意观察。
④后遗效应（aftereffect）：
⑤停药反跳：长时间服用某种药物治疗疾病，在症状基本控制或临床治愈后突然停药，由此而造成疾病逆转的现象称做“停药反跳”。尽管各种药物产生“反跳”的原因不同，但其后果是一样的，那就是疾病反复，症状加重，更加难治。如：降压药。高血压病人长期服用降压药进行治疗，当血压降至正常后，如果立即停药，血压可在短期内大幅度上升，甚至可超过治疗前的血压水平，出现头晕、头痛、视力模糊等高血压危象症状，严重时可发生脑血管破裂。这是由于突然停药，使中枢部位(脑力)的药物浓度迅速下降，外周交感神经活动加强，使去甲肾上腺素释放增加的结果。
⑥药物耐受：药物耐受性是指反复使用一种药物后，身体对该药物的反应降低，以致需要加大用药量才能达到原先的作用。如安眠药的反复使用易产生耐受性，安眠效果降低，需要加大用量才能产生原来的效果。吸烟也同样的情况，第一次吸烟可能感到不太舒服，而多次吸烟后并无不适感觉。这种耐受性使初吸者一吸再吸，最后上瘾，而且吸食量越来越大。
⑦药物依赖：并非为了医疗需要而长期或反复应用某种药物，结果产生精神上或躯体上的依赖性，以致持续地或周期地强烈渴望重复应用该种药物。原称药瘾。
产生药物依赖的常见药物包括鸦片类（吗啡、海洛因、杜冷丁等）、苯丙胺、可卡因、印度大麻、巴比妥类（速可眠、阿米妥、戊巴比妥等）及其他安眠药（导眠能、安眠酮）、抗焦虑药（眠尔通、利眠宁、安定等）、镇痛药（阿斯匹林、非那西丁、氨基比林等）。
药物依赖的临床表现因药物不同而不同，其共同特征是：①精神依赖。这是最主要的特征。为了追求用药后精神上的某种特殊快感，或避免断药所产生的痛苦，对药物的渴求成为强烈而不可抑制的欲望，因而不顾药物对个人、家庭及社会的危害，不择手段地获得药物。②躯体依赖。为避免停用已有依赖性的药物所引起的躯体症状即停药症状或戒断症状，而必须应用该药或与其药理作用相似的药物。戒断症状轻重不一，轻者只感到全自不适，重者则可危及生命。③耐药性。长期反复应用某种药物致其效应减低，为得到用药初期的同等效应，必须增加剂量，其剂量可达到通常剂量的几倍甚至几十倍，这样大的剂量往往引起中毒。
3.药源性疾病
药源性疾病是应用药物不当所引起的疾病。常指损伤性、危害性较大又不易恢复的慢性毒性反应。
如柯兴氏综合症（长期大量应用糖皮质激素）。
第二节 量效关系
一、量效关系和量效曲线的概念
1.药理效应的质反应和量反应
为讨论问题的方便，常把药理效应分成①质反应，即药物效应是全或无的，没有程度区别的。②量反应，即药物引起的效应程度可以用尺度来衡量其大小。
2.量效关系
无论是质反应或量反应，药物的效应和给药剂量之间都（或药物血浓度）存在着确定的关系。量效关系是指药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，两者间的规律性变化过程。
3.量效曲线(dose-effectcurve)
量效关系常用图解说明，纵坐标表示效应量，横坐标表示剂量。通常呈长尾S型曲线，如改用对数剂量，则使S型接近对称。图如下：
量效曲线的几个特征点：
阈剂量，即最小有效量（MEC），是指能引起药理效应的最小剂量（或浓度）。
半数有效量（ED50或EC50），是指在一群动物中引起半数动物阳性反应的剂量。
半数致死量（LD50），是指引起半数动物死亡的剂量。
效能（Emax），是指药物产生的最大效应，由药物的内在活性决定。
强度（potency），是指能引起等效反应的相对剂量和浓度，是一个剂量指标，它决定于亲和力。
二、量反应量效曲线的意义
①从量效曲线中可以看出同类药物各自的最大效能，由此分出强效药、中效药、弱效药。
②与质反应的MEC一起，可用以确定药物的有效剂量。
③可用于分析药物的作用机制和药物之间的相互作用，尤其是在受体水平上。
三、质反应量效曲线的意义
质反应量效曲线主要用于药物安全性评价。一般来说，ED95—TD5之间的剂量是安全的。
四、药典和给药剂量
常用量由药典规定或药厂说明书上说明，一般大于MEC，小于MTC。剧毒药物还有极量限制，极量有一次量、一日量、疗程总量和单位时间内用药量，医生用药不应超过极量，否则可能引起医疗事故。
五、药物安全性评价
关键性安全实验（毒性实验）应按GLP标准进行。
①单次给药试验：观察中毒症状和确定最小中毒量
②重复给药毒性试验：暴露时间视具体药物而定，由1—12个月；暴露范围，各组织作切片形态观察，检查肝肾功能；暴露量，观察血液浓度与毒性反应的动态关系；毒性可逆性，观察停药后病变是否可恢复。
③致癌、致畸、致突变试验：根据具体药物确定试验剂量、试验条件和动物种属。
影响安全性评价结果准确性的因素：
①剂量的确定；
②观察指标的选择；
③动物种属；
④试验条件。
第三节 药物作用原理—受体学说
一、受体(receptor)
1.概念：存在于细胞膜上或细胞内，能识别药物分子发生特异性结合的蛋白质分子。
2.受体的特性：
灵敏性（sensitivity）
特异性（specificity）
饱和性（saturability）
可逆性（(reversibility)
多样性（multiple-variation）
3.受体的分类
按结构和功能特点可分为五大类：G蛋白耦联受体、离子通道耦联受体、酪氨酸激酶受体、细胞因子受体、细胞核激素受体。
G蛋白耦联受体：种类最多，约300个成员。如肾上腺素受体、DA受体、mAchR、阿片受体、前列腺素受体、mGluR等。
结构:有疏水氨基酸组成7个跨膜螺旋，亲水氨基酸连接各个跨膜螺旋，N端在胞外，C端在胞内。
功能:胞内段与G蛋白耦联，含多个磷酸化位点，信号转导较慢。
二、受体学说
1.占领学说（Occupationtheory）
药物与机体内某些特殊的靶体结合，这些靶体称为受体。如果D为药物分子，R为受体，则有E=[D]·Emax/（[D]+KD）
其中E为效应，Emax为最大效应，KD=K2/K1。
由于部分激动剂的存在，引入内在活性的概念。所谓内在活性是指化合物的最大效应与同系化合物中最大效应之比。令药物D的内在活性为a，则有
a=ED/Emax，于是E=[D]·a·Emax/（[D]+KD）。
2.二态模型学说（Two-statemodeltheory）
变构学说认为某些受体有两种构象状态，活化状态R*和失活状态R，两者可互变。前者的受点与激动剂有亲和力，结合后可产生效应；拮抗剂与R能特异性结合，结合后不产生效应。当激动剂和拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，是否引起生理效应取决于R*—激动剂复合物和R—拮抗剂复合物的比例。
3.药物对受体作用的分析和Schild作图
两种药物作用于同种受体时，由于内在的活性不同，导致激动剂的量效关系曲线发生明显变化。其中，竞争拮抗剂与非竞争性拮抗剂作用明显不同。
1）竞争性拮抗剂（competitiveantagonist）与激动剂特异性的竞争特异受体结合位点，产生的效应取决于激动剂/拮抗剂的浓度比。不同的拮抗剂对受体的拮抗强度明显不同。在激动剂和拮抗剂同时存在时，有
DR/RT=[D]/（[D]+KD·（1+[I]/KI））RT是受体总数。
可见，竞争性拮抗剂存在时，使激动剂的KD扩大了[I]/KI倍，激动剂要取得无拮抗剂存在时相同的效应强度，其[D]必须增大，量效曲线上竞争性拮抗剂使激动剂的量效曲线右移，但最大效应不变。
PA2是反映竞争性拮抗强度的指标。PA2是指，使激动剂的浓度增加两倍能达到原来无拮抗剂时的激动剂的药理效应程度所需的拮抗剂浓度的负对数。常用Schild作图得到。
根据Schild方程
L’/L=1+[I]/Ki
取对数lg（L’/L-1）=lg[I]-lgKi
当L’=2L时，lg[I]=lgKi
而PA2=lg（1/Ki）=-lgKi
即PA2相当于拮抗剂解离常数的负对数。
实用意义：①鉴定多种器官上与同种激动剂反应的受体是否为同一类型。
②鉴定多种拮抗剂是否作用于相同或不同受体。
2）非竞争性拮抗剂（noncompetitiveantagonist）该拮抗剂结合受体后改变了受体及其效应器的反应性，相当于灭活了一部分受体。通常是由于药物与受体发生了不可逆的结合，或者通过抑制受体结合后的某一中间反应。量效曲线上激动剂的量效曲线右移，最大效应压低，即Emax下降，但KD不变。
E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/（[D]+KD）·KI/（[I]+KI）
3）药物的竞争性拮抗与非争性拮抗的临床意义
①竞争性拮抗药的抑制效应程度依赖于其在血中的浓度，竞争性拮抗效应可受体内内源性配体的血浓度和不同个体对拮抗剂的消除率差异影响。如a受体拮抗剂酚妥拉明的降压效应。
②非竞争性拮抗一旦与受体结合就可抑制激动剂的效应，而不依赖于血浆中游离的拮抗剂浓度的大小。因而非竞争性拮抗剂相对的少受本身清除速率的影响，而更依赖于受体本身的更新和再生。例如酚苄明非竞争性阻断a受体。
4.受体学说的意义
受体学说概括了药物的多重效应，认识了药物的作用机理，对药效作了动力学分析，掌握了药物之间的相互作用和联合用药的规律。
三、结构特异性药物对受体作用的类型
1.激活配体门控的离子通道或阻断配体门控的离子通道
例1：N2受体，有4—5个跨膜功能区，保守性强，呈玫瑰花状，不同亚基提供相应片段围成一个孔道，中间形成离子通道，每条肽链的N端和C端都在胞外。如N—R。当Ach与N—R结合，与a亚基结合，并使之变构，引起Na+内流，导致胞膜去极化。筒箭毒碱可阻断N—R。
例2：GABA受体，GABA/BZ/Cl-通道复合物含2个a链和b链，四条肽链围绕Cl-通道，GABA结合于b位点，BZ结合于a位点。通道复合物与中枢突触后抑制IPSP、癫痫惊厥的发生有密切关系。荷包牡丹碱（Bicuculline）与b亚基上的GABA结合位点结合，阻断GABA导致的Cl-通道的开放。
2.G蛋白耦联受体
含有胞外、胞内和跨膜三个结构域，为单一肽链组成，其跨膜结构区含有7个节段，各含20—30个疏水氨基酸。N端在外侧，C端在胞内，并含苏氨酸、丝氨酸磷酸化位点，还含G蛋白结合区，是迄今为止所知种类最多的一类受体。如肾上腺素受体，5—HT受体，M受体等均与G蛋白有关。G蛋白耦联受体与G蛋白相耦联，通过第二甚至第三信使启动一系列胞内反应。与受体相耦联G蛋白多达150多种，已克隆的有40多种。Gs、Gi调节cAMP，分别为霍乱毒素、百日咳毒素催化发生ADP—核苷化，从而G蛋白介导的效应或使G蛋白持续激活。Go影响Ca2+通道和K+通道，Gt影响磷酸二脂酶，与视觉传导有关。后来又克隆了Gp、Gq。G蛋白还影响cGMP的活性。
3.酪氨酸激酶受体
有胰岛素受体和各种生长因子受体。受体由单一肽链或几条肽链构成，一条肽链只有一个跨膜节段。受体胞内段有激酶活性，催化自身酪氨酸残基磷酸化，其活性受胞外部位与配体结合调控。该受体密度低，每个细胞只有几百到一千个。
4.细胞因子受体
如Ils、EPO、GMCS、GCS、催乳素、GH等细胞因子的受体。
特点：仅有一个跨膜区，胞内段无TK活性
5.细胞核激素受体
有类固醇激素、皮质激素、性激素、甲状腺素受体。非极性分子配体穿膜后与核内受体反应传递信息，如Ah受体与PAH结合。不同组织中受体的类型不同，进入细胞核，促进一些转录因子或转录激活因子的基因表达，引导特异片段DNA转录mRNA或抑制mRNA的转录，从而合成新的蛋白质。如糖皮质激素就可介导合成Ca结合蛋白。
四、药物对第二信使的影响
除配体门控性离子通道外，很多药物在与受体特异性结合后，仍需第二信使将信息增强、分化、整合、传递。现在已知的第二信使种类很多。
许多药物能干扰细胞内的信号传递。
①磷酸二脂酶抑制剂可以增加cGMP或cAMP的含量。如氨茶碱能增加cAMP的含量。PDE5特异性拮抗剂能增加cGMP的含量。
②干扰肌醇磷脂循环或抑制磷脂代谢酶活性的药物，如LiCO3，三苯氨胺等。
③影响PKC活性的药物，如氟波脂可以激活PKC，阿霉素可以抑制PKC的活性。
④干扰胞内钙离子浓度的药物，如羧基酰胺三唑通过M5受体抑制钙离子内流。
⑤GTPrS—G蛋白持久激动剂，如霍乱毒素使Gs核糖化，a亚基的ATPase活性下降，百日咳毒素使Gi核糖化。
五、受体功能的调节
受体作为细胞的组分之一，不是孤立静止的，同样要经过新陈代谢，不断的合成降解，同样受生理、药理、病理因素的影响发生数量和质量的变化，这就是受体调节。受体自身的变化也可以调节药物作用。
1.受体调节的类型
①同种特异调节，是指配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化，如b肾上腺素受体、生长激素受体等都存在同种调节。
②异种特异调节，是指配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如b肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调节；a肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；M受体可被血管活性肽调节。
③向上调节和向下调节根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，downregulation）和向上调节（上增性调节，upregulation）。长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效普遍下降。长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。
2.药物对受体的调节作用
受体受激动剂或内源性的配体长期作用时，Bmax下降。如长期用胰岛素治疗糖尿病，病人对其敏感性下降，长期用药剂量可增至病始量的几十甚至几百倍，这称之为胰岛素耐受。再如，长期使用普萘洛尔治疗心绞痛时，体内b受体数增加。此时若用异丙肾上腺素病人敏感性升高，易产生心率失常。
3.受体调节的机理
①受体与G蛋白脱耦联。
受体特异性激酶引起的脱耦联与减敏，如当b受体被b受体激动剂激活后b肾上腺素受体激酶b—ARK被活化，使b—AR与G蛋白亲和力下降，与b—arrestin抑制蛋白活性上升。
②受体扣押和内陷
扣押指受体移位，不能与配体结合，内陷是指受体移入胞浆，是具酪氨酸激酶活性的受体的下调机制，在配体—受体复合物形成1—2小时后就发生。
③膜脂类代谢变化
受体长期受激动剂的作用，膜PLA2活性增加，使氨基酸合成增加，膜流动性增加，受体的内移更加容易。用PLA2的抑制剂可防止某些受体下调。
④异种调节机制
G蛋白降解表达减少，如b受体脱敏是因为与G蛋白的亲和力下降，不能激活AC。或因为PDE的负反馈增强使cAMP分解加快。
4.受体调节的意义
①脱敏现象，是指连续使用受体激动剂后较短时间内组织的反应降低或消失。
②产生耐受性，即某些药物在连续使用后，必须逐渐增加药物剂量，才能维持药效不变的现象。
③产生依赖性，即在长久使用某些亲精神作用的药物时，人体对药物产生的心理上的和生理上的依赖。
④反跳现象，在长久使用一些药物后，突然停药后使疾病加重的现象。

思考题：
1.举例说明什么是副作用、毒性作用、变态反应、后遗效应。
2.解释名词：受体激动剂、阻断剂、安全范围、效价强度