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复发性自然流产PPT.ppt
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1、复发性自然流产PPT流产分类流产分类时间分类时间分类 早期:受精卵形成早期:受精卵形成1212周周 晚期:晚期:12 12 2727周(周(1000g)多倍体多倍体XX单体。单体。如果第一个流产儿是染色体异常所致,则第二个如果第一个流产儿是染色体异常所致,则第二个胚胎流产原因,胚胎流产原因,80%80%是染色体异常引起的。是染色体异常引起的。自然流产高危因素:过多的社会交往与夫妻年龄自然流产高危因素:过多的社会交往与夫妻年龄较大较大 卵泡池学说:育龄妇女卵巢的卵泡是有限的。有报道卵泡池学说:育龄妇女卵巢的卵泡是有限的。有报道称称发生三体流产的女性更早绝经;发生三体流产的女性更早绝经;RSARS
2、A行行IVF-PCGIVF-PCG时具有更多的胚胎染色体异常,时具有更多的胚胎染色体异常,筛查发现筛查发现trisomytrisomy流流产妇女易再发生三体性流产产妇女易再发生三体性流产。胎儿因素胎儿因素遗传方式遗传方式染色体疾病单基因遗传病多基因遗传病体细胞遗传病线粒体遗传病胎儿因素胎儿因素染色体疾病数目异常数目异常整倍体整倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体三倍体、四倍体非整倍体非整倍体三体:三体:三体:三体:21212121三体、三体、三体、三体、18181818三体三体三体三体单体:单体:单体:单体:45X45X45X45X结构异常结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形缺失、插
3、入、易位、倒位、环形染色体等染色体等胎儿因素胎儿因素21-三体综合症胎儿因素胎儿因素非整倍体发病示意图胎儿因素胎儿因素单基因疾病常染色体显性遗传(autosomal dmominant(autosomal dmominant(autosomal dmominant(autosomal dmominant inheritance,AD)inheritance,AD)inheritance,AD)inheritance,AD)常染色体隐性遗传(autosomal recessive autosomal recessive autosomal recessive autosomal recessiv
4、e inheritance,ARinheritance,ARinheritance,ARinheritance,AR)性连锁显性(sex-linked dominant(sex-linked dominant(sex-linked dominant(sex-linked dominant inheritance,XD)inheritance,XD)inheritance,XD)inheritance,XD)隐性遗传(sex-linked recessive inheritance,(sex-linked recessive inheritance,(sex-linked recessive i
5、nheritance,(sex-linked recessive inheritance,XR)XR)XR)XR)胎儿因素胎儿因素多基因疾病基本概念基本概念 多基因遗传多基因遗传(polygenic polygenic inheritanceinheritance)微效基因(微效基因(minor minor genegene)累加效应(累加效应(additive additive effecteffect)主基因(主基因(major genemajor gene)特点特点 从轻到重的连续过程,从轻到重的连续过程,病情越重,说明有越多病情越重,说明有越多的基因缺陷的基因缺陷 常有性别转移常有性别
6、转移 累加效应累加效应胎儿因素胎儿因素遗传异常遗传病遗传病染色体病染色体病!染色体数目与结构染色体数目与结构 原因是染色体断裂、丢失、重排(原因是染色体断裂、丢失、重排(不等交换不等交换)。)。非整倍体(非整倍体(AneuploidyAneuploidy)可致偶发或复发性流产可致偶发或复发性流产 多见于年龄较大的夫妇,其精子质量较差。多见于年龄较大的夫妇,其精子质量较差。异位(异位(TranslocationsTranslocations)夫妇之一具有平衡异位或夫妇之一具有平衡异位或RobertsonianRobertsonian异位,本身表型正常,异位,本身表型正常,5%5%7%7%。习惯性
7、流产(。习惯性流产(3 3次以上)夫妇一方或双方平衡易位次以上)夫妇一方或双方平衡易位的发生率为的发生率为9.20%9.20%。50%-70%50%-70%的胚胎则因不平衡异位而流产。的胚胎则因不平衡异位而流产。尽管如此,此类夫妇亦可生育出正常的小孩。尽管如此,此类夫妇亦可生育出正常的小孩。胎儿因素胎儿因素产前诊断对象35岁以上的高龄孕妇生育过染色体异常儿的孕妇夫妇一方有染色体平衡易位者先天性畸形生育史性连锁隐性基因携带者胎儿因素胎儿因素产前诊断对象夫妇一方有先天性代谢疾病,或以生育过病儿的孕妇在妊娠早期致畸物质接触史有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的
8、孕妇本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等,疑有畸胎的孕妇胎儿因素胎儿因素能产前诊断的疾病染色体病 性连锁遗传病遗传性代谢缺陷病先天性畸形第三节第三节第三节第三节产前诊断产前诊断产前诊断产前诊断胎儿因素胎儿因素染色体诊断羊水穿刺(amniocentesis)绒毛穿刺取样(chorionic villus sampling,CVS)经皮脐血穿刺技术(pervcutaneous umbilical cord blood sampling,PUBS)又称脐带穿刺(又称脐带穿刺(cordocentesiscordocentesis)胎儿因素胎儿因素产前诊断的方法观察胎儿的结构染色体核型分析基因检测检
9、测基因产物胎儿因素胎儿因素染色体异常的检测荧光原位杂交荧光原位杂交(FISH)FISH),需要染色体特异探针,需要染色体特异探针,可使用间期细胞,而核型分析显带技术需要分裂可使用间期细胞,而核型分析显带技术需要分裂中期细胞。中期细胞。不同荧光标记同时检测一个间期细胞多条染色体不同荧光标记同时检测一个间期细胞多条染色体 分析的细胞数取决地获得排除占少数的细胞群体结论分析的细胞数取决地获得排除占少数的细胞群体结论所需的统计学能力。(所需的统计学能力。(20-5020-50个个细胞)细胞)胎儿细胞分析胎儿细胞分析 胎儿脐血进行染色体分析(例:染色体核型为胎儿脐血进行染色体分析(例:染色体核型为47,
10、XX47,XX,+18+18)着床前胚胎遗传学诊断着床前胚胎遗传学诊断胎儿因素胎儿因素多种感染会导致多种感染会导致偶发性偶发性流产流产 李斯特菌李斯特菌(listeria)(listeria)弓形体弓形体(toxoplasmosis)(toxoplasmosis)病毒:病毒:rubellarubella,herpes simplexherpes simplex,麻疹病毒,麻疹病毒(measles),(measles),cytomegalo virus,cytomegalo virus,柯萨奇柯萨奇(coxsackie virus),PB19(coxsackie virus),PB19 感染的前
11、期表现:流感与上感?感染的前期表现:流感与上感?至今未证实上述感染将致至今未证实上述感染将致RSARSA梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致复发性复发性流产。流产。细菌性阴道炎是晚期流产与早产的因素,及时细菌性阴道炎是晚期流产与早产的因素,及时治疗有早产病史的孕妇,则能降低之。治疗有早产病史的孕妇,则能降低之。母体因素母体因素感 染内分泌因素妊娠黄体或胎盘孕激素分泌不足妊娠黄体或胎盘孕激素分泌不足甲状腺功能异常:甲减或甲亢甲状腺功能异常:甲减或甲亢 甲状腺自身抗体的存在甲状腺自身抗体的存在致致流产,但并不导致流产,但并不导致RSARSA。糖尿病:未被认识到或控制较差时糖尿病:未
12、被认识到或控制较差时PCOS:RSAPCOS:RSA者发生率者发生率40%vs 40%vs 正常妊娠正常妊娠20%20%。胰岛。胰岛素抵抗素抵抗(IR)/(IR)/高胰岛素血症高胰岛素血症/高雄激素高雄激素 抑制高抑制高LHLH并未提高活产率并未提高活产率 IRIR:抑制纤维蛋白溶解而影响着床:抑制纤维蛋白溶解而影响着床,PAI-1,PAI-1基因启动子基因启动子4G/5G4G/5G突变突变泌乳素:影响排卵与促进子宫内膜成熟泌乳素:影响排卵与促进子宫内膜成熟 高泌乳素血症致高泌乳素血症致RSARSA,溴隐停,溴隐停 子宫内膜泌乳素受体低下时,致子宫内膜泌乳素受体低下时,致RSARSA母体因素母
13、体因素子宫解剖因素子宫发育异常子宫发育异常:双角子宫或纵隔子宫,双角子宫或纵隔子宫,RMRM群体中发生率群体中发生率1.8%-37.6%1.8%-37.6%,提示诊断标准及影像技术上的严重不一致提示诊断标准及影像技术上的严重不一致子宫肌瘤子宫肌瘤(人群发病率(人群发病率30%30%):粘膜下粘膜下/较大肌壁间,占位机制较大肌壁间,占位机制与控制分化的与控制分化的HOX10HOX10基因的低表达基因的低表达内膜息肉内膜息肉宫腔粘连宫腔粘连:Ashermans syndrome,Ashermans syndrome,炎症的存在炎症的存在异物残留异物残留:骨片,异常的细胞骨片,异常的细胞宫颈机能不全
14、宫颈机能不全:严格的围手术期管理与手术本身严格的围手术期管理与手术本身母体因素母体因素纵隔子宫;有时会见到双宫颈与双阴道.在纵隔的左侧有一个肌壁间肌瘤子宫纵隔与肌瘤母体因素母体因素严重的内科疾病肝豆核变肝豆核变Wilsons diseaseWilsons disease苯丙酮尿症苯丙酮尿症发绀性心脏疾病发绀性心脏疾病血液系统异常:血红蛋白病或再障血液系统异常:血红蛋白病或再障炎症性肠炎(炎症性肠炎(IBDIBD)肿瘤肿瘤血栓性疾病血栓性疾病免疫性疾病免疫性疾病母体因素母体因素血栓形成倾向(Thrombophilic disorders)约约15%RSA15%RSA与此有关。与此有关。血栓形成倾
15、向者,血栓形成倾向者,易易在血管内形成血栓,致流产、早产、在血管内形成血栓,致流产、早产、心血管疾病。心血管疾病。预实验表明抗凝治疗能改善妊娠结局;但样本量预实验表明抗凝治疗能改善妊娠结局;但样本量小小、病人、病人配对不严格、分层偏差等不足,仍需前瞻性研究配对不严格、分层偏差等不足,仍需前瞻性研究与与实验。实验。MetaMeta分析表明:分析表明:factor V(Leiden)factor V(Leiden)与与凝血酶原凝血酶原prothrombinprothrombin基基因突变(因突变(纯纯合子)有关(合子)有关(95%95%)。)。杂合子杂合子LeidenLeiden与与凝血酶凝血酶原
16、原基因缺陷者(基因缺陷者(4%4%),亦可多次正常妊娠。),亦可多次正常妊娠。但为此进行但为此进行夫妇双方夫妇双方LeidenLeiden基因分析,则基因分析,则检测检测昂贵,而且目前没有昂贵,而且目前没有有有效的效的治疗措施。治疗措施。母体因素母体因素Rey E.Lancet 2003;361:9018.血栓形成倾向鼠实验:血栓形成异常时,子宫胎盘血栓形成(thrombosis),而且通过多种机制加剧Tros凋亡。有报告称过早、过多的氧负荷(oxidative stress)导致早孕Tros凋亡与G-6-PD及NO合成酶缺乏有关,二者参与活性氧簇(reactive oxygen specie
17、s)临床检测指标:母体因素母体因素Rey E.Lancet 2003;361:9018.抗鳞脂抗体抗鳞脂抗体(APA)综合征综合征最重要、可治疗的最重要、可治疗的RSARSA病因,病因,15%15%;未干预时流产;未干预时流产率达率达90%90%诊断标准:诊断标准:连续连续3 3次以上的孕次以上的孕1010周前的不明原因流产周前的不明原因流产.一次以上原因不明的一次以上原因不明的1010周以上的正常形态胎儿的死胎周以上的正常形态胎儿的死胎.一次以上的孕一次以上的孕3434周的正常形态的早产或不足周的正常形态的早产或不足3434周而出周而出现子痫前期或胎盘功能不良。现子痫前期或胎盘功能不良。Wi
18、lson WA Lupus 2001;10:45760Wilson WA Lupus 2001;10:45760机制:直接结合细胞膜上的鳞脂。机制:直接结合细胞膜上的鳞脂。致胎盘血管血栓与梗死致胎盘血管血栓与梗死-无普遍性与特异性无普遍性与特异性 In-vitroIn-vitro实验表明:实验表明:APAAPA能促进能促进TrosTros凋亡、抑制其合体化凋亡、抑制其合体化与侵袭及抑制内膜细胞蜕膜化。与侵袭及抑制内膜细胞蜕膜化。LMWHLMWH能逆转之。能逆转之。MetaMeta分析表明,分析表明,aspirin+heparinaspirin+heparin疗效优于单独用药疗效优于单独用药或或
19、aspirin+prednisoloneaspirin+prednisolone。Rai R,BMJ 1997;314:25357Rai R,BMJ 1997;314:25357 Caruso A.Placenta 1995;16:7583.母体因素母体因素CT-Cell columns,T-Interstitial trophoblast,F-Fibrinoid material,E-Endovascular trophoblast,GC-Placental bed giant cell,S-Stromal cell,M-macrophages,T-T cellsAshleyM.Nat.re
20、v.immunol.,2002,2(9)免疫因素免疫因素-母胎界面母胎界面免疫耐受机制免疫耐受机制Trowsdale J,et al.Nat.immunol.2006,7(3):241-6 Ag-independent inhibitionAg-specific inhibition胎儿胎儿IDOtryptophanHuman MHC IKIR2DL1-4 block NK recognition,regulate vascularizationinhibitory heterodimer immune recognition,placentation免疫因素免疫因素母-胎免疫状态识别低下型(
21、识别低下型(同种免疫)同种免疫)封闭抗体缺乏为特征,封闭抗体缺乏为特征,抗磷脂抗体及同种血型抗体均抗磷脂抗体及同种血型抗体均阴性,阴性,是是RSARSA的主要病因类型,原发性流产常表现为的主要病因类型,原发性流产常表现为B-B-AbAb及及B-iAb(B-iAb(独特型抗体独特型抗体)共同缺乏;而继发性流产共同缺乏;而继发性流产仅仅B-B-iAbiAb缺乏。宜缺乏。宜LITLIT和和IVIgIVIg治疗。治疗。识别过度型识别过度型 包括自身免疫异常型(如透明带抗体、包括自身免疫异常型(如透明带抗体、ACAACA等)及同等)及同种免疫异常型(母种免疫异常型(母-胎胎ABOABO血型不合)两类。治
22、疗以免血型不合)两类。治疗以免疫抑制剂为主,不宜疫抑制剂为主,不宜LITLIT。识别紊乱型识别紊乱型 RSARSA患者既表现同种免疫识别低患者既表现同种免疫识别低(B-Ab(B-Ab缺乏缺乏);同时也表;同时也表现出自身免疫及同种免疫损伤异常增高。临床现出自身免疫及同种免疫损伤异常增高。临床处理处理十十分棘手,有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导分棘手,有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案的治疗方案。免疫检查适应证年龄年龄3535岁,岁,2 2次自然或次自然或2 2次次IVFIVF或或GIFTGIFT失败;年失败;年龄龄3535岁,岁,3 3次自然流产或次自然流产或IVFIVF或
23、或GIFTGIFT失败。失败。刺激排卵周期,卵泡发育不良(少于刺激排卵周期,卵泡发育不良(少于6 6个卵泡)个卵泡)枯萎卵。枯萎卵。不孕:排除其他不孕原因不孕:排除其他不孕原因,或,或/和和不孕期不孕期33年。年。免疫紊乱史(免疫紊乱史(ANAANA阳性、风湿性关节炎、阳性、风湿性关节炎、SLESLE等)等)FGRFGR妊娠史妊娠史。有一胎活产,以后反复流产者。有一胎活产,以后反复流产者。实验室免疫检查项目基础研究的指标:如细胞数量与功能(分泌的各种如细胞数量与功能(分泌的各种细胞因子),特异性抗体的定性与定量,分子结构与水平细胞因子),特异性抗体的定性与定量,分子结构与水平上变化上变化男/女
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