miR-21在食管鳞状细胞癌中的作用机制研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学 在食管鳞状细胞癌中的作用机制研究进展杨洋李丽(山西医科大学第三医院(山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院)病理科太原):/基金项目:山西省自然科学基金()通信作者:李丽:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:食管癌是一种发病率和死亡率均较高的消化道疾病且早期难以发现 微(/)广泛存在于人体各种细胞和组织中并与人体的生长和发育、细胞周期及组织分化过程紧密相关其作为 家族的重要成员也是一种内源性调控序列在食管癌组织中的表达量异常升高但目前 的相关研究成果有限还不足以将其单独作为靶点用于食管癌治疗 基于此 的早期准确检测、其各类调控基因的调控机制及其是否可作为新靶点治疗食管癌成为研究热点关键词:食管癌鳞状细胞癌 :.:.(/).:食管癌在所有肿瘤致死因素中居第 位在全球发病率中居第 位其发病症状只有在中晚期才具有明显的特异性因此在发病早期难以确诊大部分国家食管癌确诊后 年生存率仅为 在组织类型上食管癌主要分为两类即食管鳞状细胞癌()和食管腺癌()食管癌的高发病率、高死亡率均不容忽视目前其诊断方式及治疗方式选择仍有限因此必须探索更多的检测方法和治疗新靶点 微(/)是 家族的主要成员在 细胞和组织中均呈高表达其在 中存在多个靶标可通过抑制人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因()、程序性细胞死亡因子()、原肌球蛋白()的表达促进肿瘤细胞增殖此外 还可通过促进长链非编码()小核仁 宿主基因()、联蛋白()的表达抑制肿瘤细胞的凋亡 目前对于 的国内外研究更多关注其检测方式的医学综述 年 月第 卷第 期 多样性对其多种调控基因的详细机制的研究相对匮乏 一直以来 能否作为食管癌的治疗靶点以及如何利用该靶点研究治疗方式尚未解决 现就 在 中的作用机制研究进展予以综述以期为后续研究奠定理论基础并为食管癌的早期诊断治疗提供新方向 概述.的结构及功能 是调节基因表达的单链非编码 分子大部分由 聚合酶转录为以发夹结构 为特征的长一级转录本并通过 加工成 长的发夹结构前体 它在遗传上非常保守可以抑制靶基因的翻译甚至可以在生长停滞条件下上调翻译也可以降解相应的靶标以此调控靶基因的表达 可以通过阻止信使 的翻译以及通过与 非翻译区结合降解信使 以下调其相应的靶基因参与许多生物过程的调节包括细胞分化、增殖、凋亡或迁移 此外可作为癌症生物标志物被广泛研究用于癌症的早期检测 作为 家族的主要成员是最早被鉴定为具有致癌作用的 之一它最初是在人类的组织和细胞中发现的先后在各种器官和组织(如骨髓、外周血、肾脏、肝脏、结肠、肺和甲状腺)中检测到 位于细胞质和外泌体中定位于.染色体 脆性区域含有 个核苷酸具有独特的、遗传上高度保守的启动子区域且具有一些保守的增强子元件在功能上 通过与 非翻译区结合参与转录后基因沉默从而调节其靶标.在肿瘤组织中的表达情况 是现阶段研究较频繁的 也是实体肿瘤中最常见的上调 在各种肿瘤中高表达是肿瘤进展的关键因素之一 有研究表明 在非小细胞肺癌患者血液和呼出气冷凝液中高表达这有助于孤立性肺结节早期肺癌的筛查此外将呼出气冷凝液中的癌胚抗原、蛋白进行联合检测有助于提高诊断的灵敏度和特异度 有学者对采用原位杂交及实时荧光定量聚合酶链反应()法检测经内镜和病理诊断确诊的胃癌病变组织结果显示 在胃癌组组织中的表达水平较正常组织明显升高说明 在胃癌进展过程中起到一定的促进作用 此外 在乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、胶质瘤、前列腺癌、骨肉瘤等多系统肿瘤以及心肌梗死、系统性红斑狼疮、支气管哮喘等非肿瘤性疾病中表达均有上调表明其可能作为肿瘤和非肿瘤性疾病的生物标志物.的检测方法 一般来说对于 患者的检测样本大都停留在消化内镜小活检及明确肿物的部分食管切除标本通过制片观察镜下细胞形态以及免疫组织化学标记(如、/)进一步诊断是非常可靠的 然而目前将 用于 的检测尤其是对这部分患者唾液和血浆中 的检测具有早期诊断价值 另外对于 的检测方法也有较多研究除了传统的检测方法(、蛋白质印迹等)外还有一些新兴检测技术可极大地提高检测结果的灵敏度和特异度 与多种肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭相关其不仅存在于肿瘤组织中还存在于其他部位如食管癌患者血浆和唾液中的 呈明显高表达因此检测患者血浆和唾液中 的表达量尤为重要虽然唾液中存在的多种酶会影响诊断结果但检测血浆 水平是有创的因此对于唾液中 水平的检测尤为重要 值得注意的是唾液与血浆中含有相似的蛋白质和核酸等物质且血浆中的蛋白质、和 最终会分泌到唾液中即在某种程度上唾液可以代替血浆唾液和血浆中的 具有相当的诊断价值 多项研究表明食管癌患者唾液和血浆中的 表达水平均高于健康人群且唾液和血浆中 的表达水平与肿瘤的分化程度具有明显的相关性早期食管癌患者血液标本中 表达的灵敏度高于食管良性疾病 因此只要在生物体内监测到 的增加就可以更精确地评估恶性肿瘤的可能性 对于 便捷、精确、敏感的检测尤为重要 目前较新颖的检测方法有多种且灵敏度高具有特异性有研究人员利用链位移扩增和末端脱氧核苷酸转移酶介导的扩增组成多扩增设计再使用 四链体/硫黄素 报告系统构建了一种高灵敏度和选择性的 检测传感器平台结果表明这种检测方法与传统的 检测结果是一致的医学综述 年 月第 卷第 期 甚至有学者建立了通过核酸外切酶辅助循环扩增、链霉亲和素免疫磁珠的出色分离和金纳米颗粒荧光爆发在低至 的灵敏度下检测 的传感分析策略这一策略的传感器使用了低毒性且高量子产率的纳米材料为 检测提供了一个简单、快速、低成本的平台且兼具特异性及稳定性 此外还有许多类似的选择不同材料、使用不同扩增方法的检测方式它们均具有良好的应用前景对恶性肿瘤的早期临床诊断和靶向治疗也发挥潜在的作用 但是目前这些新兴的检测方法还未普及传统的检测方法依然处于重要地位如、蛋白质印迹、微列阵等方法可能出现假阳性且对实验环境有较高要求因此多种检测方法的相互印证更加具有说服力 及调控基因在 中的作用机制在食管癌中 拥有多个靶标它通过作用于这些靶基因调控肿瘤细胞的发生发展如、这些调控基因均为食管癌的诊疗提供了依据.对/磷脂酰肌醇激酶()/蛋白激酶(/)信号通路的负向调控作用 作为一种抑癌基因具有双特异性磷酸酶活性定位于第 号染色体.区长度约 含有 个核苷酸包括 个外显子和 个内含子主要包含 区、端磷酸酶区和 端区 个区域 研究表明 结构域对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用 是/信号通路的负调节因子正常情况下 通过抑制 活化调控细胞的生长、增殖及分化 另有研究表明 失活会导致 基因大面积突变并丧失对 的抑制作用从而促进各种恶性肿瘤的进展有学者用转染的方式对 模拟物或其抑制剂进行细胞增殖分析结果显示转染 抑制剂后 在食管癌组织中的表达下降而 蛋白过表达此时细胞增殖被抑制说明 与 蛋白表达水平呈负相关并证实 被 靶向调控是在转录后水平进行的以此影响食管癌的进展但是未行进一步研究有研究者检测了食管癌标本及其邻近正常食管组织中、和 的表达情况结果显示食管癌组织中、和 表达量较高但其邻近正常组织中 的表达量较高而在分化较差、存在淋巴结转移的食管癌组织中 的表达量较低表明 对 的靶向调控是在/通路中进行的其通过抑制食管癌细胞凋亡对肿瘤细胞的生长、迁移等发挥促进作用但其详细作用机制仍有待进一步阐明.对 的负向调控作用最初是在小鼠体内发现的其基因长度约为 含 个外显子人类 基因长度约为.位于染色体 区 作为抑癌基因可以阻止蛋白质的翻译促使细胞凋亡 研究表明 与多种肿瘤的进展相关且 缺失或表达减少会增强肿瘤干细胞的干性 通过与 基因 非翻译区结合降低 的表达并可通过/叉头框蛋白、/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等途径对 进行靶向调控从而促进肿瘤的发生发展有学者使用 检测 组织以及癌旁组织中 和 的表达水平发现 在 组织中的表达较癌旁组织显著升高而 的表达水平与 相反其在 组织中表达水平相对较低表明两者之间呈负相关有研究表明在/激活蛋白()反馈环路中 是作为 的靶标存在的活化的 能激活 的转录 会抑制 的翻译而 又可以抑制 的转录进而使 对 的作用减弱从而降低甚至消除 对 的抑制最终该反馈环路对肿瘤的增殖及侵袭产生一定影响杨鲸蓉等在检测/反馈环路对食管癌 细胞生长及侵袭等能力的影响时发现 表达上调以及 表达下调均对食管癌 细胞的增殖、迁移和侵袭有促进作用 抑制剂则具有抑制作用但在下调 的同时下调 抑制剂对食管癌 细胞的抑制作用被逆转说明 影响食管癌 细胞的进展可能是由调控 的表达实现的 总之 对 的多条调控路径的调控机制尚不完全清楚且 调控 对食管癌的诊断及预后是否有指导作用还需进一步探讨医学综述 年 月第 卷第 期 .对 的负向调控作用 是一种双链 螺旋线圈肌动蛋白结合蛋白在肌肉和非肌肉细胞中广泛表达 参与一些生理过程如细胞质分裂、细胞运动、细胞凋亡和信号转导且 的异常表达与肿瘤发生和进展有关 目前已在哺乳动物中发现了 个 基因亚型分别为、和 其中 被认为是肿瘤抑制因子 含有 结合位点其过表达可以在癌症进展中诱导癌细胞凋亡 与 基因的非翻译区结合可抑制 的表达有研究表明 与食管癌组织中的 表达呈负相关且 促进食管癌的迁移和侵袭是通过抑制 介导的 但目前对于此靶标的研究还较少 对 的调控以及对食管癌进展的影响还需要探索.对 的正向调控作用 是一种新发现的非蛋白编码 定位于.在多种实体恶性肿瘤中表达上调 在恶性肿瘤发生发展的各阶段中均有一定表达可促进细胞增殖、侵袭及迁移并通过影响 表达、与内源性 表达竞争在恶性肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用 有学者通过对包括 在内的近千例患者进行 分析发现实体瘤中 表达上调是临床预后的不利因素虽然该研究纳入研究对象绝大多数为亚洲人可能会导致结果偏倚但该研究结果仍具有一定的参考意义 等采用 检测比较 组织和邻近非癌组织中 和 的表达水平结果显示 组织中 和 的表达水平显著升高且具有较高的敏感性和特异性该研究还发现 表达上调与 分期显著相关 表达上调与肿瘤体积相关两者均与淋巴结转移相关提示 和 与 的预后不良有关 故推测 很可能是 细胞中 上游的单向正调节因子其通过 促进 细胞增殖 但是目前有关食管癌中 和 的表达及其关系的研究较少因此上述研究结果的准确性还需要更多重复性试验的验证.对 的正向调控作用 是/信号通路中重要的第二信使 有研究表明 的多种亚型可以通过调节/信号通路影响肿瘤进展且 被证实是该信号通路中的关键组成部分 在食管癌的发生发展过程中 对 的调控发挥重要作用 当沉默食管癌 细胞中 后采用 法检测 和 的表达水平结果显示两者表达均明显降低此时食管癌 细胞的凋亡率升高故推测沉默 会下调 表达促使食管癌 细胞凋亡但目前上述结论还缺乏足够的数据支撑且 对 的调控是否在/信号通路中进行还有待进一步探索 此外目前关于食管癌中 与 的关系及其对食管癌患者预后影响的研究较少 对 预后的影响 是影响 患者预后的独立危险因素 针对食管癌患者的 分析结果显示表达水平较高患者的总生存期明显缩短随后根据人种、食管癌病理类型进行进一步分析发现亚洲 患者总生存期明显缩短 以上结果提示 高表达可作为食管癌预后不良的危险因素尤其是作为亚洲 患者预后的影响因素 有研究表明转染 抑制剂后食管癌 细胞中 的表达水平明显降低 细胞增殖能力降低、凋亡加快细胞侵袭和迁移能力均下降使 细胞对放疗更加敏感提示 高表达严重影响食管癌的预后 随着食管癌病变进展及发生淋巴结转移 表达水平呈升高状态且 低表达组的生存率高于 高表达组说明 与食管癌患者预后及其 年生存率密切相关 作为治疗 新靶点的可能性食管癌发病早期难以确诊而中晚期食管癌的症状具有明显的特异性但中晚期食管癌的治疗及预后效果欠佳 因此除了早期诊断食管癌外寻找有效的食管癌治疗靶点十分重要 有学者发现转染 抑制剂后 的表达量增加肿瘤细胞增殖被抑制 抑制剂会加速肿瘤细胞凋亡 在食管癌中晚期使用沙利度胺(一种具有抗炎和抗肿瘤作用的免疫调节剂)并辅以医学综述 年 月第 卷第 期 化疗后患者血清 表达量明显降低肿瘤标志物水平也相应降低 此外 与食管癌的预后不良有关它还影响肿瘤分期、淋巴结转移和肿瘤分化 由此可见 可作为 的治疗靶点进行深入研究 小 结 作为研究最广泛的 不仅高表达于食管癌组织参与肿瘤细胞的增殖和分化还表达于食管癌患者的唾液、血液及二便中这为食管癌的早期诊断提供了易获得的样本 目前 在 中的研究主要针对浸润性鳞状细胞癌而对食管癌前病变(异型增生及原位癌)的研究较少并认为 中的 作用机制涉及多条信号通路而这些信号通路的表达机制非常复杂其详细的作用机制还需要大量研究进一步阐明与 更多相关的调控基因有待发现因此对 在食管癌中多个相关基因作用机制的研究前景是值得期待的 目前认为 是 患者的独立预后因素可用于 患者临床预后的评估且 可作为 靶向治疗的靶基因已得到广泛关注这将为 的治疗提供新的思路参考文献 .():.:.():.():.:.():.():.:.:.()():.罗家友周凌燕张丽娟等.呼出气冷凝液、蛋白、检测对孤立性肺结节早期肺癌的诊断价值及临床相关性研究.中国现代医生():.杨安李曦.的表达变化在胃癌患者诊断中的意义.罕少疾病杂志():.:.():.肖小平张熊秦光明.食管癌和良性食管疾病患者血浆 和 检测的临床应用研究.现代检验医学杂志():.桃卓嫣吴伟东古佳升.血清外泌体 联合检测在食管癌早期诊断中的价值 .现代医学():.李伟闫丛临谭晓刚.唾液及血浆中微小 水平应用于早期食管癌的诊断价值.重庆医学():.()():.()():.梁承潇沈钢.基因在食管癌中的研究进展.实用肿瘤杂志():./.():.邹荣方向明.在消化系统恶性肿瘤中的研究进展.疑难病杂志():.():.():.李若楠刘怡文杨洪等.牙龈卟啉单胞菌感染及 低表达对食管癌细胞紫杉醇化疗的影响.郑州大学学报(医学版)():.().():.马光耀孙大强商宏伟等.食管鳞状细胞癌组织中、表达变化及意义.山东医药():.医学综述 年 月第 卷第 期 杨鲸蓉吴健叶仕新等./对食管癌细胞增殖、侵袭及迁移的影响.中国医药导报():.():.():.:.()():.():./.():.王荦楠姬颖华靳彩玲等.沉默下调 表达对食管癌细胞增殖和凋亡的影响.现代肿瘤医学():.王朝坤王新帅陈静等.微小 表达与食管癌患者预后相关性的 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