利奈唑胺葡萄糖注射液药物利...的建立及在重症医学科的应用_张正升.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）利奈唑胺葡萄糖注射液药物利用评价标准的建立及在重症医学科的应用张正升，周家军，刘建军作者单位：合肥市第二人民医院（安徽医科大学附属合肥医院）药学部，安徽 合肥230011通信作者：周家军，男，副主任药师，研究方向为医院药学与临床药学，Email：基金项目：合肥市第二人民医院院级光华基金科研项目（2019第171-5号）摘要：目的 建立利奈唑胺葡萄糖注射液的药物利用评价（DUE）标准，评价利奈唑胺葡萄糖注射液在重症医学科（ICU）的应用情况，为临床合理用药提供参考。方法 参考药品说明书、抗菌药物临床应用指导原则、相关管理规范，建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE标准，并对2020年7月至2021年12月合肥市第二人民医院ICU使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病历进行回顾性分析。结果 共纳入应用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人82例，临床有效率52.44%（43/82）、药品不良反应（ADR）发生率4.88%（4/82），经评估该院ICU的利奈唑胺葡萄糖注射液应用在剂量、处方权限、病程记录、不良反应监测方面均符合评价标准要求，但仍有一些指标存在问题，如经验性用药较多89.02%（73/82）、用药前病原学检查率较低48.78%（40/82）、药物疗程不足45.12%（37/82），主要由病人出院或发生ADR造成。结论 建立的利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE标准实用性较强，可及时发现利奈唑胺葡萄糖注射液在使用过程中的问题。关键词：利奈唑胺；处方不当；药物利用评价；重症医学科；药物耐受性Establishment of drug use evaluation criteria for linezolid injection and its application in intensive care unitZHANG Zhengsheng,ZHOU Jiajun,LIU JianjunAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,The Second Peoples Hospital of Hefei(Hefei Hospital Affiliated to Anhui Medical University),Hefei,Anhui 230011,ChinaAbstract：Objective To establish the Drug Use Evaluation(DUE)criteria for linezolid injection,and to evaluate the clinical efficacy and rationality of linezolid injection in Intensive Care Unit(ICU),so as to provide reference for clinical rational drug use.Methods The DUE criteria for linezolid injection was established by referring to drug instructions,guiding principles of clinical application of antibiotics,and relevant management specification.Additionally,the medical records of linezolid injection used in ICU of Second Peoples Hospital of Hefei from July 2020 to December 2021 were retrospectively analyzed according to this standard.Results A total of 82 patients who used linezolid injection were enrolled in this study,with a clinical effective rate of 52.44%(43/82)and an incidence of adverse drug reactions(ADR)of 4.88%(4/82).After evaluation,the dosage frequency,prescription authority,progress notes and the ADR monitoring met the requirement of evaluation criteria.However,there were still some problematic indicators,such as high empirical medication of 89.02%(73/82),low pre-medication etiological examination rate of 48.78%(40/82),and insufficient course of treatment rate of 45.12%(37/82),mainly because of discharge or ADR.Conclusion The established evaluation criteria for the use of linezolid injection have good practicability,and problems in the use of linezolid injection could be found in time.Key words：Linezolid;Inappropriate prescribing;Drug use evaluation;Intensive care unit;Drug resistance革兰阳性球菌是临床感染中的常见致病菌，2021年的CHINET中国细菌耐药监测显示临床上耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌株的检出率分别为 30.0%、80.7%和 77.7%，细菌耐药形势严峻1。利奈唑胺（linezolid）是恶唑烷酮类抗菌药物，主要用于治疗包括包括甲氧西林耐药的葡萄球菌属、肠球菌属等多药耐药的革兰阳性球菌引起的感染。利奈唑胺作用于细菌50S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成2。因其作用机制较为独特、抗菌活性强大，其注射剂型在临床上多用于救治危重病人，属于特殊使用级抗菌药物。目前耐利奈唑胺的革兰阳性球菌检出率较低1，3-4，2018年检出粪肠球医院药学引用本文：张正升，周家军，刘建军.利奈唑胺葡萄糖注射液药物利用评价标准的建立及在重症医学科的应用 J.安徽医药，2023，27（7）：1472-1475.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.07.043.1472安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）菌的耐药率为 1.9%，2020 年和 2021 年已上升至3.3%和 3.5%。重症医学科（ICU）大多为重症感染病人，特殊使用级抗菌药物的应用较为频繁，合肥市第二人民医院制订利奈唑胺葡萄糖注射液的药物使用评价（drug use evaluation，DUE）标准，并对ICU应用利奈唑胺葡萄糖注射液的出院病例进行合理性评价，以期为医院特殊使用级抗菌药物的管理提供参考。1资料与方法1.1一般资料利用医院临床信息系统（cospital information system，CIS）及临床药学管理系统（pharmassist，PAAS），调取合肥市第二人民医院 2020年7月至 2021年 12月从 ICU出院的所有应用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人资料共 96例，剔除其中 14例在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期间死亡，且用药时间少于 5 d 的病人资料，共有 82 例纳入本次研究。1.2研究方法1.2.1药物评价标准的建立根据利奈唑胺葡萄糖注射液的药品说明书，同时参考 抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）5、关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知6（2017年）及国内相关研究7-8，结合医院实际情况建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE标准（见表1），并以此为标准对本院ICU使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病例进行分析评价。1.2.2统计学方法查阅调查的82例病历资料，记录病人的基本情况，根据评价标准进行逐项评价，并对涉及评价表内容的数据采用 EXCEL 2017 及SPASS 20.0软件进行统计。其中计量资料（病人年龄、住院天数）符合正态分布的以x s表示，非正态分布的以中位数（第 25、75 百分位数）表示，即 M（P25，P75），计数资料以例（%）表示。2结果2.1 病 人 基 本 情 况 82 例 病 人 中 男 性 61 例（74.39%），女性21例（25.61%）；年龄范围为2398岁，年龄（63.6817.18）岁；住院天数 16.50（8.00，31.00）d。2.2管理指标情况82例病人均有医院特殊使用级抗菌药物专家小组成员参与诊疗，其中有35例有抗感染临床药师参与利奈唑胺葡萄糖注射液的使用，病程录均有记录。用药原因有4例病程录中记录不完整，无越级使用的情况。2.3使用指征情况2.3.1感染情况82例病人中单纯肺部感染的有37 例（45.12%）、肺 部 感 染 合 并 其 他 感 染 36 例（43.90%）、皮肤软组织感染5例、血流感染4例，整体主要以肺部感染为主。2.3.2分离病原菌检出情况82例病人中有40例（48.78%）在使用利奈唑胺葡萄糖注射液前进行了微生物送检，16例未检出病原菌（40.00%），检出病原菌的有 24 例（60.00%）。检出病原菌的 24 例病表1利奈唑胺葡萄糖注射液DUE标准一级指标管理指标使用指征用药情况临床疗效与 不良反应二级指标会诊医生处方权限病程记录适应证依据细菌培养及药敏结果禁忌证给药剂量使用疗程联合用药药物疗效实验室检查监测药物不良反应评价依据有医院特殊使用级抗菌药物专家小组成员参与诊疗。由具有特殊使用级抗菌药物处方权的医师开具医嘱；特殊情况可以越级使用，且紧急使用处方量不得超过24 h。医嘱下达及用药原因在病程中应有完整记录。院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎；社区获得性肺炎，由肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症；复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染；非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感的菌株）或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染；万古霉素耐药的屎肠球菌感染，包括伴发的菌血症。使用药品前进行病原学送检。用药过程中有病原学检查评估治疗效果，通过细菌培养和药物敏感性结果调整抗菌治疗。对利奈唑胺药物过敏者；合用单胺氧化酶抑制剂或与其使用间隔不满2周者；高血压未控制及使用引起血压升高的相关药物者；类癌综合征及使用5-羟色胺类药物者。成人和青少年（12岁）的推荐剂量为600 mg，2次/天，静注或口服，儿童（刚出生至11岁）的推荐剂量为10 mg/kg，3次/天，静注或口服。疗程为728 d，总疗程由医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应决定。联合使用的抗菌药物应用合理。病程中记录病人相关感染性性疾病的治疗结果情况包括体温、细菌培养、相关感染指标等。为及时发现药物不良反应，每周至少进行一次全血细胞计数检查。发生不良反应时及时上报并做相应处理。1473安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）人共送检了40例标本，其中检出17例革兰阳性球菌（42.50%），具体为 13例葡萄球菌、3例肠球菌、1例口腔链球菌。共有 7株对苯唑西林耐药（1株粪肠球菌、1 株科氏葡萄球菌解脲亚种、1 株小牛葡萄球菌、1株金黄色葡萄球菌、1株表皮葡萄球菌、1 株溶血葡萄球菌、1 株头状葡萄球菌）。其他标本检出的病原菌均为革兰阴性菌株（57.50%）。在用药前送检微生物检测的 40例病人中，有临床药师 会 诊 的 有 16 例，检 出 革 兰 阳 性 菌 的 有 6 例（37.50%），依据药敏结果选药的有5例（31.25%）；无临床药师会诊的有24例，检出革兰阳性菌的有7例（29.17%），依据药敏结果选药的有4例（16.67%），见表2。82例病人仅9例依据微生物培养及药敏结果选药，其余73例病人均为经验性用药（89.02%）。2.4用药情况82例使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人，均以600毫克/次、2次/天给药，符合处方要求，疗 程 为 119 d，疗 程 小 于 7 d 的 有 37 例（45.12%），其中因为病人出院或转院的有 16 例，7例病人用药期间死亡，4例因发生药品不良反应而停药的。1例病人为单一用药，其余病人均有联合用药，主要有碳青霉烯类、头孢菌素类、头孢菌素+酶抑制剂类、头霉素类、四环素类药物、黏菌素类药物，其中合用1种的有73例，合用2种的有7例，合用3种的有1例。见表3。2.5疗效与不良反应发生情况2.5.1疗效根据病人出院时感染性疾病的情况分为治愈；疾病症状消失，功能完全恢复。好转；疾病症状减轻，功能有所恢复。未愈；病情无变化或恶化。82例病人中痊愈10例（12.20%），好转33例（40.24%），未愈21例（25.61%），死亡18例（21.95%）有效率为52.44%。2.5.2药物不良反应在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期间用药疗程大于7 d的病人，每周至少进行一次全血细胞计数检查，以监测药物使用过程中是否发生血液系统的不良反应。82例病人在使用利奈唑胺期葡萄糖注射液间一共4例病人发生药品不良反应，经上报人及上报单位进行关联性评价，评价为“可能”3例，“很可能”1例，整体不良反应发生率为4.88%，4例均为血小板减少症。3讨论建立多项指标，对临床用药合理性进行综合性评价，已经广泛利用于临床药学领域，DUE在多种特殊使用级抗菌药物管理中已被应用9-11，而用于利奈唑胺葡萄糖注射液的报道较少。近些年有利奈唑胺耐药菌株的相关报道12-15，其中报道以金黄色葡萄球菌及肠球菌为多。CHINET2021发布的监测结果显示粪肠球菌对于利奈唑胺的耐药率呈逐年升高趋势，在2021年新修订的利奈唑胺葡萄糖注射液药品说明书也警示了耐药细菌产生的风险。因此建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE标准并应用到临床，及时发现问题并予以改进，促进其合理使用，是遏制细菌耐药的一种重要手段。3.1管理指标根据医疗机构特殊使用级抗菌药物的管理要求，通过医院管理信息系统（hospital information system，HIS）由医院医务部门来对特殊使用级抗菌药物的处方权限进行设定，能很好地避免了越级开处方的情况发生。在本次调查中还发现，有抗感染专业临床药师会诊的病例占比为42.68%，且临床药师仅参与了初始的药物治疗，对于后续用药管理跟进不足。3.2病原学检查本次调查研究中发现使用利奈唑 胺 葡 萄 糖 注 射 液 前 的 微 生 物 送 检 率 较 低（48.78%），原因可能为ICU医师对抗菌药物使用前需要留取病原学证据的认识不足。ICU医师喜欢全面覆盖可能的耐药致病菌的感染，经验性使用利奈唑胺葡萄糖注射液。另外，使用利奈唑胺葡萄糖注射液前进行微生物送检的病例中，送检日期多为用药前1日或2日，因为菌检阳性结果检出时间较慢，病人在菌检结果发布前使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，同样也属于经验性用药。表381例病人联合应用抗菌药物的情况联用抗菌药的类型碳青霉烯类头孢菌素类+酶抑制剂头孢菌素类四环素类头霉素类黏菌素类合计联用抗菌药的名称美罗培南比阿培南头孢哌酮他唑巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢曲松头孢唑肟头孢他啶头孢噻肟米诺环素替加环素头孢西丁多黏菌素例数29213811211111290占比/%32.232.221.1142.231.1113.331.111.111.111.111.112.22100.00表2用药前进行病原学检查的40例病人细菌培养及药敏情况类别用药前有送检检出革兰阳性菌依据药敏结果用药无临床药师会诊例数2474占比/%60.0029.1716.67有临床药师会诊例数1665占比/%40.0037.5031.251474安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）用药前微生物检测报告显示：除细菌培养阴性结果外，符合利奈唑胺抗菌谱的检出菌株仅占42.50%，在有临床药师会诊的病人阳性菌检出率及依据药敏结果选药的比率均高于无临床药师会诊的病人。在检出革兰阴性菌的14例病例中，考虑定植菌2例，停用利奈唑胺葡萄糖注射液的仅2例，大多病例在联合用药对抗革兰阴性菌的同时继续使用利奈唑胺葡萄糖注射液，进行革兰阳性致病菌经验性给药。感染性疾病的药物治疗要从病人的感染部位、影像学资料等多因素综合考虑，同时也可能发生标本被污染或者假阴性结果，因此经验性抗感染治疗也具有一定的临床意义，在没有确诊或高度怀疑的证据时，使用利奈唑胺葡萄糖注射液会有增加产生细菌耐药性的风险。3.3用药情况82例病人中仅1例单独使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，其余 81例病人均有联合用药，主要是对抗革兰阴性菌，联合用药均符合用药指征，但在病程中明确革兰阴性菌感染的病人中，仅有4例停用利奈唑胺葡萄糖注射液，其余病人的利奈唑胺葡萄糖注射液仍作为革兰阳性菌的经验性使用。82例病人中使用疗程不足有37例，其中由于病情变化、放弃治疗等原因要求转院或出院而停止利奈唑胺葡萄糖注射液的使用有16例（43.24%），是疗程不足的主要原因，这可能与ICU病人的特殊性有关，建议医师应保证足疗程使用药物。3.4药物不良反应利奈唑胺常见的药物不良反应有骨髓抑制、腹泻、结肠炎、低血糖等，有报道显示利奈唑胺近年发生率最高的为血液系统不良反应16-17。有研究表明ICU患者及重症肺部感染患者在使用利奈唑胺过程中，用药时间是发生血小板减少症的独立危险因素18-19，因此对使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人应每周进行全血细胞计数的检查。在本次研究中发现，在利奈唑胺葡萄糖注射液的疗程内，病人均按期进行了实验室检查监测，并经关联性评价上报了4例血小板减少症，均予以停药处理。综上，通过利用DUE标准对ICU病人使用利奈唑胺葡萄糖注射液进行评价后发现本院ICU病人利奈唑胺葡萄糖注射液的使用存在一些问题，主要是经验性用药过多；首次用药参照病原学检查结果的比例较低；使用疗程不足。建议科室提高用药前的微生物培养标本送检率，重视用药过程中的细菌培养阳性结果的利用，减少经验性用药。参考文献1 胡付品，郭燕，朱德妹等.2021年CHINET中国细菌耐药监测J.中国感染与化疗杂志，2022，22（5）：521-530.2 LIU BG，YUAN XL，HE DD，et al.Research progress on the oxazolidinone drug linezolid resistance J.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（18）：9274-9281.3 胡付品，郭燕，朱德妹，等.2018年CHINET中国细菌耐药性监测 J.中国感染与化疗杂志，2020，20（1）：1-10.4 胡付品，郭燕，朱德妹，等.2020年CHINET中国细菌耐药监测J.中国感染与化疗杂志，2021，21（4）：377-387.5 抗菌药物临床应用指导原则 修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则 M.北京：人民卫生出版社，2015.6 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