脂质体阿霉素简介.ppt
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1、脂质体阿霉素简介目录阿霉素简介阿霉素简介脂质体药物简介脂质体药物简介里葆多里葆多简介简介里葆多里葆多的优势和适应症的优势和适应症里葆多里葆多在临床应用中的地位在临床应用中的地位里葆多里葆多在各适应症应用中的优势在各适应症应用中的优势里葆多里葆多的推荐临床剂量的推荐临床剂量2021/2/72阿霉素简介n性状:性状:橘红色针状结晶或粉末,易溶于水橘红色针状结晶或粉末,易溶于水n结构特点:结构特点:分子中有一个蒽环分子中有一个蒽环n作用机制:作用机制:能嵌入能嵌入DNA的相邻碱基对之间,使的相邻碱基对之间,使DNA链断裂,阻碍链断裂,阻碍DNA及及RNA的合成的合成n药物分类药物分类:抗肿瘤抗生素、
2、插入抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物n适应症:适应症:急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等,抗瘤谱极广等,抗瘤谱极广n优势:优势:抗瘤谱广,对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效,为临床最常用的抗肿瘤药物之一抗瘤谱广,对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效,为临床最常用的抗肿瘤药物之一n缺点:缺点:有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应,病人难以耐受有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应,病人难以耐受2021/2/73脂质体简介n
3、定义:脂质体(Liposome)是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体,为多层囊泡结构,每层均为类脂双分子膜,内外表面均为亲水性,组成膜的双分子膜之间为亲脂性,膜厚度约4nm.n脂质体的分类:l小单室脂质体(SUV):粒径小于200nm的单室脂质体l大单室脂质体(LUV):粒径小于200nm 1000nm的单室脂质体l多室脂质体(MUV):粒径在1m5m2021/2/74脂质体的结构脂质体的结构药物药物磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid MembraneLipid Membrane2021/2/75脂质体药物传输系统的优势n由磷脂在水中自发形成,制备工艺相对简单n在人体内具
4、有无毒、无免疫原性,可降解、缓释等特点n能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用,使药物稳定抵达靶组织后释放,减少所需药量,降低毒副作用n小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性,还可制成免疫脂质体实现主动靶向性n由于脂质体的亲水和亲脂两重特性,能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织,弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷2021/2/76里葆多简介 里葆多(LIBOD)即盐酸多柔比星脂质体注射液,又称为聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD,Pegylated Liposomal Doxorubicin)是一种采用先进的隐形脂质体技术包封,具有被动靶向特性的多柔比星新剂型,用于传统蒽环类药物(多柔
5、比星、表柔比星、吡柔比星)的更新换代,在肿瘤治疗学上具有疗效提高,心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势.2021/2/77里葆多里葆多的结构的结构多柔比星多柔比星 DoxorubicinDoxorubicin磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid MembraneLipid Membrane聚乙二醇(聚乙二醇(PEGPEG)85-100 nm85-100 nm2021/2/78长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集PEG修饰后可逃避免疫系统修饰后可逃避免疫系统 延长循环时间延长循环时间药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物在到达肿瘤组织前保持脂质
6、体形态药物不断向肿瘤组织富集药物不断向肿瘤组织富集PEG PEG 包裹包裹包裹包裹Serum ProteinsSerum Proteins2021/2/79里葆多里葆多能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮正常血管内皮肿瘤组织血管内皮肿瘤组织血管内皮From:Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)2021/2/710里葆多里葆多能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集静脉注射90分钟后,里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous perm
7、eability of tumor microvasculature2021/2/711里葆多的结构和药代动力学优势极少被正常组织摄取极少被正常组织摄取不能通过正常血管内皮间隙(40nm)到达正常组织血浆中93%-98%的多柔比星以脂质体形式存在,在抵达肿瘤组织后才释放。靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙(500nm)到达肿瘤组织 药物能够持续向肿瘤组织聚集药物能够持续向肿瘤组织聚集阻止脂质体与血浆调理素结合,逃避RES系统的识别清除,带来超长循环时间(半衰期为74小时)肿瘤组织药物浓度:正常组织药物浓度20倍l显著降低心脏毒性和脱发、骨显著降低心脏毒性和脱发、骨髓抑制等不良反应髓抑制等不良反应
8、l最大累积剂量最大累积剂量950mg/m2950mg/m2l极大增强抗肿瘤活性极大增强抗肿瘤活性l逆转以逆转以P-gpP-gp膜蛋白泵为主导的膜蛋白泵为主导的多药耐药多药耐药高相变温度磷脂双分子膜多柔比星聚乙二醇(PEG)亲水保护层85-100nm均匀超微粒径2021/2/712里葆多里葆多在人体中的作用途径在人体中的作用途径A.A.静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定B.B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长C.C.
9、穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集D.D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用2021/2/713里葆多 的治疗优势n应用广泛:聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、最有效的脂质体抗癌药物,适应症极为广泛.n毒性小:它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷,其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.n疗效更好:由于能够持续向肿瘤组织聚集,肿瘤局部药物浓度更高,抗肿瘤活性更强,并能部分逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药.2021/2/71
10、4n乳腺癌n卵巢癌n恶性淋巴瘤(NHL)n多发性骨髓瘤(MM)n其他:非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、上消化道癌、头颈部肿瘤里葆多 的主要适应症2021/2/715里葆多在临床应用中的地位n乳腺癌:含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化疗一线方案,拥有更优异临床表现的里葆多 LIBOD可以替代这些联合方案中的传统蒽环类药物.n卵巢癌:其中里葆多 LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选用药(包括单药治疗和联合方案治疗).n淋巴瘤和多发性骨髓瘤:蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物,里葆多 LIBOD可以替代这些传统蒽环类药物获得更好的疗效.2021/2/716里葆多在各适应症应用中的
11、优势n里葆多里葆多在乳腺癌中应用优势在乳腺癌中应用优势n里葆多里葆多在卵巢癌中应用优势在卵巢癌中应用优势n里葆多里葆多在血液肿瘤中应用优势在血液肿瘤中应用优势2021/2/717里葆多 在乳腺癌治疗中的优势 2021/2/718里葆多在乳腺癌中应用优势nPLD与DOX单药治疗对比l用药方法:PLD组:50mg/m2,28天为1周期DOX组:60mg/m2,21天为1周期l观察目标:PFS,OS毒副作用:心脏毒性、骨髓抑制、脱发等l观察病例人数:PLD组:254人DOX组:255人2021/2/719PLD 50mg/m2四周方案与四周方案与传统多柔比星传统多柔比星60mg/m2三周方案等效三周
12、方案等效无进展生存时间(PFS)比较HR=1.00(95%CI for HR 0.821.22)Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/720总生存时间比较(OS)HR=0.94(95%CI for HR 0.741.19)Annals of Oncology 15(2004):440449PLD 50mg/m2四周方案与四周方案与传统多柔比星传统多柔比星60mg/m2三周方案等效三周方案等效2021/2/721PLD较传统多柔比星心脏毒性低PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低HR=3.16;95%confidence interval(CI)1.5
13、86.31;P 0.001;Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/722PLD心脏毒性极低在应用LD累积剂量超过500mg/m2患者中,无论以前是否曾应用过传统多柔比星,都显示了极低的心脏毒性。Annals of Oncology 11(2000):10291033,2021/2/723PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/724PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低Annals of Oncology 15(2004):440449PLDPLD与与DOXD
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