北京辅料会议讲课稿(20160726).ppt
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1、北京辅料会议讲课稿(20160726)主讲人:孙亚洲 2020/12/282020/12/282 2主要内容主要内容处方前研究的重点内容处方前研究的重点内容1 1原研药分析的意义与方法原研药分析的意义与方法2 2处方工艺重现性处方工艺重现性3 3案例解析案例解析4 4药品注册法规的关键变化点解读药品注册法规的关键变化点解读5 52020/12/282020/12/283 3 将对以满足招标需要为导向的“差异化品种”、以及不讲科学性的所谓“高技术水平品种”的开发,产生致命打击!可满足该要求的、具有可实现性的品种将是很少数,立项要慎之又慎!一、药品注册法规的关键变化点解读一、药品注册法规的关键变化
2、点解读核心改变:核心改变:(1 1)以中试水平注册生产的原新药开发模式转变为)以中试水平注册生产的原新药开发模式转变为以最终的大生产线制备的以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品生产水平合格样品”进行注册!进行注册!(2 2)以药学评价为终点的原新药开发模式转变为以临床效果为以药学评价为终点的原新药开发模式转变为以临床效果为终点的科学模式!终点的科学模式!2020/12/282020/12/284 4(1)国家政策的顶层设计和导向 新药板块 仿制境内/外未上市原研药品的药品,且要求具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。限定在仿原研药品!仿制药一
3、致性评价板块 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂可为原研药品或国际公认的同种药物;且去除了规格一致的要求其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计!其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计!2020/12/282020/12/285 5-2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读:中的解读:无法追溯或者原研药品已经撤市的,建议不再申请仿制;如坚持提出仿制药申请,原则上不能以仿制药的技术要求予以批准,应按照新药的要求开展相关研究。此类药物说明已是早年(至少约20年以前)上市,已有更新更好的药
4、物替代,因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”。如原研药未进口,国内已有多家上市的产品,如仿制要按照3类开发。-在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“老原研药”的需求问题!-而以前存在的大量已上市改规格品种,如按新分类的原研药定义,则无法进行一致性评价!因此国家局在政策中留有口子,但没有明确、清晰的政策出台。体现体现“新药注册新药注册”中的中的“新新”字字2020/12/282020/12/286 6二、处方前研究的重点内容二、处方前研究的重点内容 此部分非常重要,但以前被大部分研究者排除在外,一上 来就 直奔处方工艺研究而去”。2.1 与制剂性
5、能相关的原料药关键理化特性与制剂性能相关的原料药关键理化特性 (1)理化性质 1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。2)化学性质:稳定性等。-需要全面考虑、筛选出与制剂“有关的各项性质”,都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量,只是严重程度大小而已,不能“厚此薄彼”,但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大!2020/12/282020/12/287 7规格低5mg,水溶性较高,粒子为长形圆柱状,并不影响溶出度,而是流动相差,影响均匀度2020/12/282020/12/288 8(2)与原研药的杂质谱对比及技术要求 分别对低于鉴定限的、低于质
6、控限的、高于质控限的杂质进行对比,主要是对高于质控限度(即属于特定杂质范畴)的杂质严格控制,低的可以不一致!-如出现高于质控限度以上(原料药通常为0.1%;口服制剂为0.2%;注射剂为0.1%,但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为0.2%)的杂质,且原研药无此杂质,则不可接受!推荐采用各种方式除去该杂质;或者进行毒理及大临床试验,证明其安全性并确定控制限度。但药审中心不推荐后者方法。-如有高于质控限度的杂质,研究确认原研药也出现同样的杂质,且该杂质量与原研药没有显著性差异,则可以接受;但有显著性差异,则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。众多研究人员存在的最大误区之一:不
7、是所有出现的(如只有万分之几的)杂质都必须一致!2020/12/282020/12/289 9例:杂质谱的对比(分开进样,合并进样)自制品原研药2020/12/282020/12/281010(3)生物药剂学分类-主要是针对固体口服制剂。-查询得到药物是属于BCS的具体分类,会对药物制剂的处方工艺研究和溶出度方法建立、测定结果分析,特别是BE研究具有极高的指导意义。-BE豁免不要抱过大希望,只有FDA和欧盟明确规定可以豁免的,才能以文献资料为证据提交豁免申请;其它需要按照指导原则进行依据的研究,而其并不比做BE简单,甚至更为复杂!2020/12/282020/12/281111 2.2 原辅料
8、相容性原辅料相容性 (1)是在对原料药的理化性质已充分了解和研究、并对辅料的特性有充分了解的基础上进行。(2)不是所有制剂都能够进行相容性试验,如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。举例:阿托伐他汀钙片 原料药稳定,与辅料配伍后不稳定,加入碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要做原料药以及原料药+碳酸钙混匀物,分别与其它辅料混合进行对比研究。(3)试验条件:不局限于指导原则,结合工艺过程设计 -如样品加入约5%水密封、或放在RH75%的环境下,置于50-60 加热,最多30天;如期间已出现显著性变化,则即可停止。-比例:应该根据制剂的剂量来合理选择。1
9、5,110,120 或倒过来 2020/12/282020/12/281212 (4)需要设置参照系:空白对照/原料药对照、相同样品室温条件对照、上市药对照(处理成同样状态)等 (5)指标:外观性状(吸湿、结块、变色等);有关物质、含量等。该项研究属于处方前研究,尚未建立起完善的质量控制方法,仅凭有关物质结果难以代表实际情况,最好同时检测含量。如有关物质增加与含量下降不相符,则提示有关物质方法存在问题。(6)常见问题:1)数据结果不稳定,忽高忽低的锯齿状。-样品混合不均匀,和/或取样时未混匀。(请注意具体的试验设计!)2)得到数据但无法判断结果,或出现错误判断。-没有设计参照物同时进行对比试验
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