PPT医学课件药物合成技术讲义.ppt

一、什么是药物？药物的作用？1 1、凡能用于疾病的预防、治疗与诊断，以及能使机体的功、凡能用于疾病的预防、治疗与诊断，以及能使机体的功能发生某种变化的物质，都称为药物。能发生某种变化的物质，都称为药物。1 1、按照药物的作用分类、按照药物的作用分类预防药预防药治疗治疗药药诊断诊断药药保健保健药药二、药物的分类？2 2、药物的作用：、药物的作用：（1 1）对疾病预防、治疗、诊断）对疾病预防、治疗、诊断（2 2）调节机体的生理功能及保健）调节机体的生理功能及保健2 2、按作用对象可分为、按作用对象可分为医医 药药农农 药药兽兽 药药3 3、按来源及性质可分为、按来源及性质可分为化学药物化学药物生物药物生物药物天然药物和中药天然药物和中药化学药物：化学药物：是指经过一系列的化学合成和物理处理过程制得是指经过一系列的化学合成和物理处理过程制得 的化学物质。的化学物质。生物药物：生物药物：是指包括生物制品在内的生物体的代谢产物或生是指包括生物制品在内的生物体的代谢产物或生 物体的某一组成部分，甚至是整个生物体内用作物体的某一组成部分，甚至是整个生物体内用作 诊断和治疗疾病的医药品。诊断和治疗疾病的医药品。半合成药物半合成药物：由已知具有一定基本结构的由已知具有一定基本结构的天然药物天然药物经化学结经化学结构改造和物理处理过程制得。构改造和物理处理过程制得。全合成药全合成药：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。合成和物理处理过程制得。药品生产药品生产药物制剂生产药物制剂生产天然药物原料提取天然药物原料提取微生物的发酵微生物的发酵化学药物原料合成化学药物原料合成半合成半合成全合成全合成原料药物生产原料药物生产三、药品生产的内容？第一节、药物合成技术的研究对象和内容第一节、药物合成技术的研究对象和内容一、研究对象一、研究对象 药物合成技术是研究药物的药物合成技术是研究药物的合成路线合成路线、合成原理合成原理、工业工业生产过程生产过程及及实现过程最优化实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科。的一般途径和方法的一门学科。二、研究的具体内容二、研究的具体内容1 1、开发新药、开发新药筛选原料筛选原料先导化合物先导化合物目标化合物目标化合物最佳的有效化合物最佳的有效化合物合成合成筛选筛选有效化合物有效化合物药效学药效学毒理学毒理学药物剂型药物剂型药代动力学药代动力学生物利用度生物利用度化学稳定性化学稳定性药理学药理学药剂学药剂学具有一定生理活性、可作为结具有一定生理活性、可作为结构改造的模型，从而获得预期构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。药理作用的药物。2 2、改进生产工艺、改进生产工艺针对问题针对问题：产品收率、三废治理、经济效益等。：产品收率、三废治理、经济效益等。3 3、合成方法评价、合成方法评价评价合成方法优劣的最主要和最直接标准评价合成方法优劣的最主要和最直接标准：反应步数反应步数、反应总收率反应总收率生产上常用的评价参数：生产上常用的评价参数：转化率转化率反应消耗反应消耗A A组分的量组分的量投入反应投入反应A A组分的量组分的量100%100%A A的转化率的转化率=对象对象：已投产的药物（产量大，应用广的药品）已投产的药物（产量大，应用广的药品）收率：某种收率：某种主要产物主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值。实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值。产物实际得量产物实际得量按某一主要原料计算的理论产量按某一主要原料计算的理论产量100%收率收率=产物收得量折算成原料量产物收得量折算成原料量原料投入量原料投入量100%收率收率=选择性：各种主副产物中，主产物所占比例或百分率。选择性：各种主副产物中，主产物所占比例或百分率。收率收率=转化率转化率选择性选择性 主反应生成量折算成原料量主反应生成量折算成原料量反应消耗的原料量反应消耗的原料量100%选择性选择性=总收率：各步收率的连乘积。总收率：各步收率的连乘积。AABABCABCDABCDEABCDEFBC DEF总收率总收率=(90%)=(90%)5 5=59%=59%收敛法：收敛法：原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进行进一步反应的方法。行进一步反应的方法。AABABCDDEDEFBCEFABCDEF线性法：线性法：原料经连续的几步反应获得产物的方法。原料经连续的几步反应获得产物的方法。总收率总收率=(90%)=(90%)3 3=73%=73%4 4、安全生产和、安全生产和“三废三废”防治防治三、制药工业的特点三、制药工业的特点1 1、小批量、多品种、复配型居多、药物更新换代快、小批量、多品种、复配型居多、药物更新换代快2 2、新药研究和开发投资大、周期长、新药研究和开发投资大、周期长3 3、高技术密度、高质量、高利润、高技术密度、高质量、高利润4 4、高安全性、高安全性5 5、环保要求、环保要求（一）国外新药合成研究与动态（了解）国外新药合成研究与动态（了解）1988 19889898年的年的1010年时间，世界市场上上市了年时间，世界市场上上市了460460种新分种新分子本体，平均每年开发投资的近子本体，平均每年开发投资的近400400亿美元。在近年上市亿美元。在近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。统用药，抗癌药物占主导地位。世界合成药物创新研究的动态与趋势如下世界合成药物创新研究的动态与趋势如下：四、合成新药研究的现状与发展动态四、合成新药研究的现状与发展动态四、合成新药研究的现状与发展动态四、合成新药研究的现状与发展动态1 1、通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子，并研究生物靶些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。2 2、利用组合化学方法发现新药、利用组合化学方法发现新药 化合物化合物A1A1AnAn与化合物与化合物B1B1BnBn的组合反应提供大量的分子化合物，的组合反应提供大量的分子化合物，利用高通量筛选，找出具有活性的化合物或化合物群，测定其结构再利用高通量筛选，找出具有活性的化合物或化合物群，测定其结构再批量合成，进而评价其药理活性。批量合成，进而评价其药理活性。优点优点：于可以用较短的时间合成大量不同结构的化合物，克服了过：于可以用较短的时间合成大量不同结构的化合物，克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法 4 4、继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合物研究其化学合成。物研究其化学合成。5 5、研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺。高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺。3 3、从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行发点，进行消旋拆分消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。拆分研究。面对世界的激烈竞争，国家已将开发具有自主知识产权，预防和面对世界的激烈竞争，国家已将开发具有自主知识产权，预防和临床疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、临床疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入中国当中国当前优先发展的高新技术产业重点领域指南前优先发展的高新技术产业重点领域指南中，国家科技部于中，国家科技部于199819981212月正式批准的第月正式批准的第1 1批批1515个国家重大基础性研究项目中就包括了个国家重大基础性研究项目中就包括了“重要重要疾病创新药物先导结构的发现和优化疾病创新药物先导结构的发现和优化”项目。每个项目可支持项目。每个项目可支持3 35 5万万元，可见我国对创新药物研究的重视程度。元，可见我国对创新药物研究的重视程度。五、国内新药合成研究与动态（了解）五、国内新药合成研究与动态（了解）国内药物合成研究状况国内药物合成研究状况1 1、MEMETOO TOO 药物的仿制（全合成状态）药物的仿制（全合成状态）投入少、周期短、风险低、效益高投入少、周期短、风险低、效益高 2 2、天然化合物有效成分的结构修饰（半合成状态）、天然化合物有效成分的结构修饰（半合成状态）3 3、对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物的仿制及其、对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物的仿制及其 合成工艺的创新和衍生物的设计合成（半合成状态）合成工艺的创新和衍生物的设计合成（半合成状态）4 4、现已着手活性对映体的立体选择性合成和不对称合成及、现已着手活性对映体的立体选择性合成和不对称合成及消旋化合物的拆分消旋化合物的拆分1.1.传统药物传统药物-药物研究的第一阶段药物研究的第一阶段 用用“神农尝百草神农尝百草”的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是用人的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是用人体作筛选模型，从自然界中发现治疗疾病物质，体作筛选模型，从自然界中发现治疗疾病物质，40%40%药物或其先导化药物或其先导化合物来自于天然产物，最著名的例子是阿斯匹林和青霉素。合物来自于天然产物，最著名的例子是阿斯匹林和青霉素。六、药物研究的四个阶段六、药物研究的四个阶段2.2.现代药物现代药物药物研究的第二个阶段药物研究的第二个阶段药物（化学药）的发展与化学理论，特别是有机化学药物（化学药）的发展与化学理论，特别是有机化学 理论的发展关系密切。理论的发展关系密切。18151815年，年，SerturnerSerturner从鸦片中分离得到吗啡从鸦片中分离得到吗啡(morphine(morphine），直到），直到19171917年发现有年发现有镇痛药理活性。镇痛药理活性。18171817年，在法国成立第一个药理学研究室年，在法国成立第一个药理学研究室18701870年，化学理论的基础已经基本年，化学理论的基础已经基本奠定。奠定。18651865年，年，kekulekekule建立了芳香化合物的结构理论，对染料研究起了决定性建立了芳香化合物的结构理论，对染料研究起了决定性的作用，同时也深刻影响了磺胺类药物研究。的作用，同时也深刻影响了磺胺类药物研究。18721872，EhrlichEhrlich等提出化学受体（等提出化学受体（chemoreceptorchemoreceptor）假说，指出寄生虫、）假说，指出寄生虫、微生物和癌细胞中的化学受体与宿主正常组织中的化学受体在结构上可微生物和癌细胞中的化学受体与宿主正常组织中的化学受体在结构上可能有很大的差别。能有很大的差别。3.3.微生物技术和受体学说对药物发现的影响微生物技术和受体学说对药物发现的影响药物研究的药物研究的第三个阶段第三个阶段 1929 1929年，年，FlemingFleming发明了青霉素，有效控制细菌性感染疾病。开发出新发明了青霉素，有效控制细菌性感染疾病。开发出新一代的抗生素药物，如伊维菌素，头孢菌素，一代的抗生素药物，如伊维菌素，头孢菌素，FK506FK506等。等。1933 1933年，碳酸酐酶功能的表征，一系列磺胺类药物的发现，进而产生了年，碳酸酐酶功能的表征，一系列磺胺类药物的发现，进而产生了利尿剂、治疗青光眼药物和抗高血压药物。利尿剂、治疗青光眼药物和抗高血压药物。胃组胺胃组胺H2H2的发现，导致了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治疗胃的发现，导致了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治疗胃溃疡的特效药的诞生。溃疡的特效药的诞生。血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACEACE）的发现及其作用的研究，诞生了一系列的抗）的发现及其作用的研究，诞生了一系列的抗心血管系统的药物，如依那普利、卡托普利、赖偌普利等。心血管系统的药物，如依那普利、卡托普利、赖偌普利等。4.4.分子生物学对药物发现的影响分子生物学对药物发现的影响药物研究的第四阶段药物研究的第四阶段 新药的研究不再是纯化学的事情，需要具备化学与生物学的知识，以新药的研究不再是纯化学的事情，需要具备化学与生物学的知识，以对新化合物的作用机理进行研究。对新化合物的作用机理进行研究。20 20世纪世纪5050年代，分子生物学的发展促进了蛋白质药物的发展，也促进年代，分子生物学的发展促进了蛋白质药物的发展，也促进了小分子药物的发展。了小分子药物的发展。20 20世纪世纪8080年代，结构生物学的发展，靶标蛋白质的结构标定年代，结构生物学的发展，靶标蛋白质的结构标定(X-(X-衍射衍射或或NMR)NMR)，计算机科学和计算化学相结合。，计算机科学和计算化学相结合。七、药物合成发展史（了解）七、药物合成发展史（了解）18281828年以前生命力学说年以前生命力学说严严重重束束缚缚了了人人类类的的化化学学创创造造力力1 1 8 8 2 2 8 8-1 1 9 9 1 1 7 7年年 经经典典合合成成时时期期1 1 9 9 1 1 7 7-1 1 9 9 7 7 2 2年年 合合成成艺艺术术时时期期1 1 9 9 7 7 2 2-2 2 0 0 0 0 0 0 科科学学设设计计时时期期2 2 0 0 0 0 0 0-化化 学学 生生 物物 学学 时时 期期1 1、经典合成时期、经典合成时期18281828年年WohlerWohler偶然使氰铵酸转化成尿素，打破了偶然使氰铵酸转化成尿素，打破了“生命力生命力”学说，学说，开开创了人工合成新纪元。创了人工合成新纪元。18591859年年KekuleKekule建立了化学结构理论，建立了化学结构理论，奠定了人工合成的理论基础。奠定了人工合成的理论基础。19021902年年WillstatterWillstatter合成天然产物托品醇，合成天然产物托品醇，天然产物人工合成第一个天然产物人工合成第一个里程碑。里程碑。托托品品经经典典合合成成法法（2 20 0步步反反应应）19171917年年RobinsonRobinson发明了托品酮合成法发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破合成反应与技术研究的突破托托品品三三步步合合成成法法2 2、合成艺术时期、合成艺术时期 20 20世纪世纪6060年代年代 E.J.Corey E.J.Corey提出提出反合成分析反合成分析，从合成的目标，从合成的目标分子出发，根据其结构特征和对合成的反应的知识进行逻辑分分子出发，根据其结构特征和对合成的反应的知识进行逻辑分析，并利用其经验和推理艺术，最后巧妙的设计出合成路线。析，并利用其经验和推理艺术，最后巧妙的设计出合成路线。70-80 70-80年代，年代，CoreyCorey完成了众多天然产物（完成了众多天然产物（5050种以上的药剂种以上的药剂和上百种药物和天然产物）的全合成。和上百种药物和天然产物）的全合成。其中包括：其中包括：花生四烯酸环氧化酶花生四烯酸环氧化酶 前列腺素类化合物（前列腺素类化合物（Corey Corey醛）醛）白三烯类化合物白三烯类化合物 由于其在合成上的突出贡献，荣获由于其在合成上的突出贡献，荣获19901990年的年的NobelNobel奖。奖。3 3、科学设计时期、科学设计时期 海葵毒素海葵毒素海葵毒素海葵毒素是一个结构复杂的天然产物，分子式是是一个结构复杂的天然产物，分子式是是一个结构复杂的天然产物，分子式是是一个结构复杂的天然产物，分子式是C C C C129129129129H H H H223223223223N N N N3 3 3 3O O O O54545454,有有有有64646464个手性中心和个手性中心和个手性中心和个手性中心和7 7 7 7个骨架内双键，可能的异构体是个骨架内双键，可能的异构体是个骨架内双键，可能的异构体是个骨架内双键，可能的异构体是2 2 2 271717171。是。是。是。是迄今已知的迄今已知的迄今已知的迄今已知的最毒物质之最毒物质之最毒物质之最毒物质之一。一。一。一。它的合成被誉为药物有机合成的珠穆朗玛峰。它的合成被誉为药物有机合成的珠穆朗玛峰。它的合成被誉为药物有机合成的珠穆朗玛峰。它的合成被誉为药物有机合成的珠穆朗玛峰。本时期完成的最复杂分子的合成：本时期完成的最复杂分子的合成：Kishi Kishi小组的海葵毒素的合成小组的海葵毒素的合成海葵毒素的结构式：海葵毒素的结构式：天然产物的合成源于生命科学和生物学，因此就很自然的天然产物的合成源于生命科学和生物学，因此就很自然的和生命科学研究领域结合起来。和生命科学研究领域结合起来。Schreiber Schreiber合成免疫抑制剂合成免疫抑制剂FK506FK506，506DB506DB，FK1012FK1012并研究并研究了他们的生物活性。了他们的生物活性。有机合成化学家离开了原来纯化学的立场，从事有生物活有机合成化学家离开了原来纯化学的立场，从事有生物活性目标分子的合成，尤其是高生物活性和有药用前景的分子的性目标分子的合成，尤其是高生物活性和有药用前景的分子的合成。合成。近期来：近期来：紫杉醇紫杉醇 青蒿素青蒿素 油菜甾醇内酯油菜甾醇内酯4 4、化学生物学时期、化学生物学时期八、药物合成反应的主要特点八、药物合成反应的主要特点八、药物合成反应的主要特点八、药物合成反应的主要特点（一）药物生产的基本原则：（一）药物生产的基本原则：1.1.反应条件温和，操作简便，收率高；反应条件温和，操作简便，收率高；2.2.选择性高；选择性高；3.3.适用性强，应用面广，实用性好；适用性强，应用面广，实用性好；4.4.原辅材料价廉易得、来源丰富；原辅材料价廉易得、来源丰富；5.5.不产生公害，不污染环境等。不产生公害，不污染环境等。（二）药物合成反应的特点（二）药物合成反应的特点 1.1.具有较高的选择性具有较高的选择性 化学选择性化学选择性：是一种区别基团的反应选择性，指反应试：是一种区别基团的反应选择性，指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官能团的选择性反应。性反应。区域选择性区域选择性：指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而：指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同产物的情况生成不同产物的情况 立体选择性立体选择性：是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体：是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主或某种占优势的立体异构体为主2.2.导向基的应用导向基的应用 引入的基团具有选择性定位效应，待反应结束后再将它除去，引入的基团具有选择性定位效应，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做这种预先引入的控制基团叫做导向基导向基，其作用是引导反应按需要，其作用是引导反应按需要有选择性地进行。有选择性地进行。导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。3.3.所用原料、试剂种类多所用原料、试剂种类多 各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。药物合成反应的分类药物合成反应的分类 碳碳碳键形成反应碳键形成反应 按新键的形成分类按新键的形成分类：碳碳卤键形成反应卤键形成反应 碳碳氮键形成反应氮键形成反应 碳碳杂键形成反应杂键形成反应 亲电取代反应亲电取代反应 亲电加成反应亲电加成反应 按反应机理分类：按反应机理分类：亲核取代反应亲核取代反应 亲核加成反应亲核加成反应 自由基型反应自由基型反应九、九、九、九、药物合成反应的分类药物合成反应的分类药物合成反应的分类药物合成反应的分类 卤化反应卤化反应 烃化反应烃化反应 酰化反应酰化反应按官能团的演变按官能团的演变 缩合反应缩合反应 规律分类规律分类 重排反应重排反应 氧化反应氧化反应 还原反应还原反应1.1.能较系统的掌握常见的重要有机药物合成反应（反应的影响因能较系统的掌握常见的重要有机药物合成反应（反应的影响因素、反应的选择性和实际应用）。素、反应的选择性和实际应用）。2.2.掌握重要的人名反应及新的试剂，新反应的特点及在药物合成掌握重要的人名反应及新的试剂，新反应的特点及在药物合成中的应用。中的应用。3 3.掌握药物合成设计掌握药物合成设计(路线设计与工艺设计路线设计与工艺设计)学会运用已有的知识学会运用已有的知识-化学反应、合成策略、合成设计、巧妙化学反应、合成策略、合成设计、巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线。地设计目标化合物的最佳合成路线。十、药物合成课程要求掌握的技能十、药物合成课程要求掌握的技能 我们的任务我们的任务 再上新的合成高峰再上新的合成高峰:1.1.创新反应创新反应;催化不对称反应催化不对称反应;高效率反应高效率反应;绿色反应绿色反应 2.2.分离和纯化分离和纯化;实现自动化实现自动化(目前已部分应用与目前已部分应用与DNADNA和多肽和多肽的合成的合成)3.3.合成新策略合成新策略;最短的步骤最短的步骤;最直接的路线最直接的路线;最经济的成本最经济的成本 (包括用组合化学包括用组合化学)