PPT医学课件新版GMP质量控制和质量保证的理解讲义.ppt

质量风险管理是本版药品生产质量管理规范重要质量风险管理是本版药品生产质量管理规范重要的理念的理念n n第三条第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。注册要求的药品。n n第十三条第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审沟通、审n n核的系统过程。核的系统过程。n n第十四条第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。评估，以保证产品质量。n n第十五条第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理与质量控制和质量保证的关系质量风险管理与质量控制和质量保证的关系n n药品生产质量管理规范所控制的目标就是基药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于对质量风险的控制来达到我们为之所进行的一于对质量风险的控制来达到我们为之所进行的一切努力的总目标切努力的总目标保证产品安全、有效，质量保证产品安全、有效，质量可靠符合要求。可靠符合要求。n n风险风险:危害发生的可能性及危害的严重性的集合体危害发生的可能性及危害的严重性的集合体n n可能性可能性:危害可能的概率与频率危害可能的概率与频率n n严重性严重性:危害造成的后果的严重程度危害造成的后果的严重程度n n危害危害:对健康造成的损害对健康造成的损害产品质量产品质量(安全性、安全性、有效性、质量有效性、质量)的损失或可用性问题所导致的危害的损失或可用性问题所导致的危害n n质量控制和质量保证是质量风险管理最重要技术质量控制和质量保证是质量风险管理最重要技术支撑支撑n n通过科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证，为产品出具准确、可靠的质量分析报告以证明所生产的产品质量是否安全、有效和符合要求n n如何科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证的工作的展开和可持续性发展n n第十二条第十二条 质量控制的基本要求：质量控制的基本要求：n n（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；n n（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产n n品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；范的要求；n n（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；料、中间产品、待包装产品和成品取样；n n（四）检验方法应当经过验证或确认；（四）检验方法应当经过验证或确认；n n（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；并记录；n n（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；标准进行检查和检验，并有记录；n n（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的n n留样包装应当与最终包装相同。留样包装应当与最终包装相同。n质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包才、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反该样品的复核等工作。n实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。质量控制和质量保证的五大要素质量控制和质量保证的五大要素:人人 机机 料料 环环 法法质量控制和质量保证的第一大要素 人员诚信诚信第四条第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。虚假、欺骗行为。n n任何一个从事质量检验和质量管理的人员，他的职业生涯应任何一个从事质量检验和质量管理的人员，他的职业生涯应始终以真实诚实为地线始终以真实诚实为地线n n在检查中真实性的问题常在下列的记录中可见在检查中真实性的问题常在下列的记录中可见:1:1，环境的记，环境的记录录2 2，仪器的使用记录，仪器的使用记录3 3，各个中间体的在线检验记录，各个中间体的在线检验记录4 4，水，水系统、净化空气系统的在线监控和维护保养记录系统、净化空气系统的在线监控和维护保养记录5 5，各个原、，各个原、辅料的进库检辅料的进库检,6,6，成品出厂检验（一些鉴别），成品出厂检验（一些鉴别）7 7，仪器的，仪器的SOPSOPn n在检查中真实性的问题常在现场检查中可见在检查中真实性的问题常在现场检查中可见:1:1，仪器性能，仪器性能2 2，特殊的试剂，特殊的试剂3 3，稳定性图谱的调用，稳定性图谱的调用n n伪造环境的记录、仪器的使用记录、各个原、辅料的进库检伪造环境的记录、仪器的使用记录、各个原、辅料的进库检验和成品出厂检验的记录验和成品出厂检验的记录n n有诚信不良记录的人员不适应从事质量检验和质量管理工作有诚信不良记录的人员不适应从事质量检验和质量管理工作数量、资格、职责、能力、培训数量、资格、职责、能力、培训第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十三条 质量管理负责人（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。n n第二十五条第二十五条 质量受权人质量受权人n n（一）资质：（一）资质：n n质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药n n品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。和质量检验工作。n n质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。放行有关的培训，方能独立履行其职责。n n第二十七条第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本n n规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。n n第二百一十八条第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验n n室。室。n n第二百一十九条第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验n n操作相关的实践培训且通过考核。操作相关的实践培训且通过考核。n n质量控制实验室的检验人员职责质量控制实验室的检验人员职责:1:1，确认实验条，确认实验条件件2 2，按规定的标准和相应的的操作规程操作，按规定的标准和相应的的操作规程操作3 3，真实的记录实验过程、计算结果真实的记录实验过程、计算结果4 4，及时的实事求，及时的实事求是的报告不合格及异常情况是的报告不合格及异常情况5 5，妥善的保留样品直，妥善的保留样品直至实验结果审核通过至实验结果审核通过6 6，实事求是的报告所有经手，实事求是的报告所有经手检验的实验结果，并保留所有的实验记录。检验的实验结果，并保留所有的实验记录。n n质量控制实验室的管理人员职责质量控制实验室的管理人员职责:1:1，监督实验室，监督实验室流程的有效实施和管理流程的有效实施和管理2 2，制定样品接受规程，制定样品接受规程3 3，确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制4 4，制定实验结果的评估批准程序，制定实验结果的评估批准程序5 5，对实验室的流，对实验室的流程实施有效的管理程实施有效的管理6 6，评估批准实验结果，评估批准实验结果7 7，决定，决定实验室多余样品的处置实验室多余样品的处置n n检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量和频率）的相符性。检验人员的技术水目的数量和频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性。材的检验项目的检验技术难度相符性。n n学历与专业学历与专业n n培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关n n对培训效果和实际检验操作能力的现场考核对培训效果和实际检验操作能力的现场考核n n常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解理的正确理解n n对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析n n检验标准的正确理解和操作：对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作n n检验结果的计算和判断n n新版GMP强调了取样人需经授权。取样人的健康要求：有传染病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作。取样人的专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。n n质量控制和质量保证的第二大要素质量控制和质量保证的第二大要素质量控制和质量保证的第二大要素质量控制和质量保证的第二大要素 仪器仪器仪器仪器n n设备设备设备设备第七条第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。和设备，为实现质量目标提供必要的条件。n n第十二条第十二条 质量控制的基本要求：质量控制的基本要求：n n（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；n n第八十二条第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。n n第八十五条第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。存放。n n第八十六条第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以n n及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。n n第九十条第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校以及仪器进行校n n准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。当涵盖实际生产和检验的使用范围。n n第九十一条第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数所得出的数n n据准确、可靠。据准确、可靠。n n第九十二条第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所记录应当标明所n n用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。量合格证明编号，确保记录的可追溯性。n n第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。n n第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。n n辅助检验用的普通的仪器设备(如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的确认n n是否可正常运转n n型号及技术指标范围的符合性n n放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰n n直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备(如各类光谱仪、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、PH计、水分测定仪、电位滴定仪等）的确认n n型号及技术指标范围的符合性型号及技术指标范围的符合性 n n(设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性符合性)n n类型、技术指标必须与各个标准中的实验要求相匹类型、技术指标必须与各个标准中的实验要求相匹配配n n天平天平 称样量称样量 100mg 100mg 万分之一万分之一n n 称样量称样量100mg100mg（可放宽至（可放宽至50mg50mg）十万分之一）十万分之一n nHPLCHPLC、GCGC、UVUV等精密测定仪器的各类检测器、等精密测定仪器的各类检测器、柱子、控温设备、泵、比色皿柱子、控温设备、泵、比色皿(不同规格的石英杯不同规格的石英杯)n n可调节的波长范围旋光仪的光源(钠灯、汞灯、卤素灯）n n旋光仪和折光仪的控温设备 原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉n n马富炉 烘箱的温度范围 离心机的转速及温度的控制 恒温水浴锅的精度n n测定熔点的温度计(0.5刻度，校正值的限度)用于含FNA样品炽灼残渣的铂金坩埚n n仪器状态:n n是否可正常运转(合格证)n n是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识n n企业质量管理部门对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性（与实际使用的技术指标是否涵盖是否相符）进行审核认定。n n是否有专人保管n n是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验n n企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查并纳入仪器使用的的期间（自校）核查并纳入仪器使用的SOPSOP，期间核查的，期间核查的内容和时间长短可视仪器的性能而定。内容和时间长短可视仪器的性能而定。n n企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的序并纳入仪器使用的SOPSOP。n n企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但检企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但检验的项目未涵盖一些用于药品测定的重要性能项目的仪器验的项目未涵盖一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见分可见分光光度计的准确度的校正（重铬酸钾法）、红外分光光度光光度计的准确度的校正（重铬酸钾法）、红外分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等。计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等。n n是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOPn n制定正确的SOPn nSOP必须与现场的仪器类型型号相匹配SOP必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性n nSOP中应涵盖仪器的使用注意事项、维护保养及期间检查或日常自校程序n n是否有使用登记记录和旅或童验、维护保养的记录n n用于定量分析的玻璃仪器(容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、比重瓶等）应经有关计量部门或企业内有检验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标识及效期标识n n企业内有校验资格的员工n n资格的符合性n n校验标准和校验物质的正确性和符合性n n校验标准和校验物质使用的环境和操作记录的正确性和符合性n n符合GMP要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面:n n仪器、设备的放置环境n n防震、防潮、防尘、防高温称防强光n n防环境污染：仪器与仪器在实验中的污染 如GC避免与HPLC及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室 水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室 红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室 n n原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。n n采用正确的仪器维护保养装置和方法 如水分测定仪的除进气中的水分的干操装置n n实验人员必须按规定的实验人员必须按规定的SOPSOP进行操作进行操作n n根据实际实验情况及时更新错误的根据实际实验情况及时更新错误的SOPSOP，注意对作，注意对作废的废的SOPSOP的清场。的清场。n n实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的自校记录必须与所规定的SOPSOP相吻合相吻合n n各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录做好记录n n主要的仪器主要的仪器(主要指精密仪器）应进行使用登记，谁主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性使用谁登记，登记的信息应具可追溯性:开关机状态、开关机状态、时间、样品、人员。最好记录一些主要的参数（溶时间、样品、人员。最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、剂、波长、柱子、流动相、载气、选择载气、选择n n的溶出度方法的溶出度方法)。n n质量控制和质量保证的第三大要素质量控制和质量保证的第三大要素质量控制和质量保证的第三大要素质量控制和质量保证的第三大要素:物料一实验室涉及的物料物料一实验室涉及的物料物料一实验室涉及的物料物料一实验室涉及的物料n n试剂试药各类标准溶液标推摘定液培养基菌种试剂试药各类标准溶液标推摘定液培养基菌种n n第十二条第十二条 质量控制的基本要求：质量控制的基本要求：n n（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产n n品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；要求；n n（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；中间产品、待包装产品和成品取样；n n（四）检验方法应当经过验证或确认；（四）检验方法应当经过验证或确认；n n（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；录；n n（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；进行检查和检验，并有记录；n n（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的n n留样包装应当与最终包装相同。留样包装应当与最终包装相同。n n第二百二十二条第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：取样应当至少符合以下要求：n n（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；n n（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：n n1.1.经授权的取样人；经授权的取样人；n n2.2.取样方法；取样方法；n n3.3.所用器具；所用器具；n n4.4.样品量；样品量；n n5.5.分样的方法；分样的方法；n n6.6.存放样品容器的类型和状态；存放样品容器的类型和状态；n n7.7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；取样后剩余部分及样品的处置和标识；n n8.8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止n n取样过程中污染和交叉污染的注意事项；取样过程中污染和交叉污染的注意事项；n n9.9.贮存条件；贮存条件；n n10.10.取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器具的清洁方法和贮存要求。n n（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；n n（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的n n开始或结束）；n n（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；n n（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。n n第二百二十三条第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：求：n n（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；n n（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：n n1.1.采用新的检验方法；采用新的检验方法；n n2.2.检验方法需变更的；检验方法需变更的；n n3.3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；n n4.4.法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规定的其他需要验证的检验方法。n n（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；以确保检验数据准确、可靠；n n（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方n n法一致；法一致；n n（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；所有计算均应当严格核对；n n（六）检验记录应当至少包括以下内容：（六）检验记录应当至少包括以下内容：n n1.1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；n n2.2.依据的质量标准和检验操作规程；依据的质量标准和检验操作规程；n n3.3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；检验所用的仪器或设备的型号和编号；n n4.4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；的来源和批号；n n5.5.检验所用动物的相关信息；检验所用动物的相关信息；n n6.6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；作、必要的环境温湿度；n n7.7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；依据的检验报告编号；n n8.8.检验日期；检验日期；n n9.9.检验人员的签名和日期；检验人员的签名和日期；n n10.10.检验、计算复核人员的签名和日期。检验、计算复核人员的签名和日期。n n（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当n n有记录；n n（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；n n（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规n n定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。n n第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的n n样品不属于留样。n n留样应当至少符合以下要求：n n（一）应当按照操作规程对留样进行管理；n n（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；n n第二百五十条第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。核并签字。n n企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。次发生。n n第二百五十一条第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。类，保存偏差调查、处理的文件和记录。n n（三）成品的留样：n n1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；n n2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；n n3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除n n外）；n n4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调n n查并采取相应的处理措施；n n5.留样观察应当有记录；n n6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；n n7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可n n随时取得留样。n n（四）物料的留样：（四）物料的留样：n n1.1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），（如输液瓶），n n如成品已有留样，可不必单独留样；如成品已有留样，可不必单独留样；n n2.2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；n n3.3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品用水）和与药品n n直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；间可相应缩短；n n4.4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。应当适当包装密封。n n第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：n n（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；n n（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；n n（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应n n当对试剂进行鉴别或其他检验；n n（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定n n的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，子，n n并有标化记录；并有标化记录；n n（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；应当有培养基使用记录；n n（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；n n（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；编号、代次、传代日期、传代操作人；n n（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。n n第二百二十七条第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：要求：n n（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；n n（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次n n开启日期、含量或效价、贮存条件；开启日期、含量或效价、贮存条件；n n（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准n n和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标期标n n化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。n n第二百三十四条第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：期，考察方案应当至少包括以下内容：n n（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；n n（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；考虑采用稳定性考察专属的检验方法；n n（三）检验方法依据；（三）检验方法依据；n n（四）合格标准；（四）合格标准；n n（五）容器密封系统的描述；（五）容器密封系统的描述；n n（六）试验间隔时间（测试时间点）；（六）试验间隔时间（测试时间点）；n n（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条n n件）；件）；n n（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。项目，应当说明理由。n n第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种n n内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。n n第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药n n品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。n n第二百三十七条 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装n n产品和成品的生产企业进行时，则相关