解决专业方案生物发酵过程解决专业方案.doc

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生物发酵过程处理方案

引言:

发酵过程是一个既古老又年轻生化过程。早在几千年前大家就已经在食品生产方面利用酵母对淀粉进行发酵以取得含有乙醇饮料，这一生产过程一直延续至今，它就是大家所熟知制酒工业关键——酿造工业。
利用微生物生长过程中二次代谢作用以制取医药工业中抗生素则是人类利用生化技术一大发明。工业生产时这一新陈代谢过程在发酵罐内完成。深入研究发酵过程将为生化反应——发酵罐设计、操作和控制奠定基础。所以，它是提升生化工程水平关键内容之一；生化反应是生化技术中难点所在，在研究和实际应用时既需要微生物技术也需要借用化工技术和融汇近代测量技术、计算机技术和控制技术于一体。微生物发酵过程是个极其复杂生化反应过程，对于发酵罐操作，以前大家是凭借实践经验来进行，因为缺乏发酵过程参数测量监视和控制系统，使得发酵产品成本高、操作费用大、产品在国际市场上缺乏竞争力。为此，需要对发酵罐实施优化操作和控制。

一、发酵过程中工艺及其特点

通常耗氧型发酵罐系统以下图所表示，其中要测量参数能够分为物理参数、化学参数和生物参数。
X,S,PC
T,P,PH,DO,V
M
营养物
消泡
空气 FA
CO2,O2%
T2
FW,T1
RMP
发酵过程物理参数: 通常有发酵罐温度（T）、发酵罐压力（P）、发酵液体积（V）、空气流量（FA）、冷却水进出口温度（T1和T2）、搅拌马达转速（RMP）、搅拌马达电流（I）、泡沫高度（H）等，这些物理参数依据不一样种类发酵要求，全部能够选择性选择相关测量仪表来实现自动测量。
发酵过程化学参数: 发酵过程经典化学参数有PH值（PH）和溶解氧浓度（DO），这两个参数对于微生物生长，代谢产物形成极为关键。过于因为缺乏耐消毒能进行无菌操作PH电极和溶解氧电极，使得无法做到实时在线测量。而现在已经有成熟PH和溶解氧测量电极，经典产品如瑞士Ingold电极等。
发酵过程生物参数: 生物参数通常包含生物质呼吸代谢参数、生物质浓度、代谢产物浓度、底物浓度和生物比生长速率、底物消耗速率和产物形成速率等。
相关生物参数，不管在中国还是国外，在工业生产中实时在线测量仪表全部还极少。正是因为这些原因，使得微生物发酵过程控制比通常工业生产过程难度更大。
呼吸代谢参数测量：微生物呼吸代谢参数通常有三个，即微生物氧利用速率（OUR），二氧化碳释放速率（CER）和呼吸商（RQ）。这三个参数测量，能够给发酵罐系统气相平衡计算出来。要测量呼吸代谢参数，必需测量除发酵液体积、空气流量，排出气体氧含量和二氧化碳含量。假设流出发酵罐气体流量和空气流入量相等，空气中氧含量为21％，二氧化碳浓度为零，测量到派出气体氧浓度为O2出％，二氧化碳浓度为CO2出％。
l 微生物发酵热测量：微生物发酵热从某种意义上说间接地反应了微生物生长过程细胞浓度和生长速率。所以，经过测量发酵热，就能够了解微生物生长状态。
这么只要测量出冷却水流量和它进出口温度就能够粗略地知道发酵热改变。
l 生物质底物和产物浓度测量：就现在来看，还没有可在工业生产实用这些参数测量仪器。在试验室中，已经有用质谱仪和核磁共震分析仪来测量发酵液中多种物质浓度。利用生物传感器来测量生物质浓度、底物和产物浓度在成为研究热点。
在工业生产中这些参数测量大全部基于取出发酵液样品到试验室采取化学分析方法和借用如HPLC仪器来分析，因为分析一个样品要用很长时间，这对于实时控制来说就极难经过这么方法来利用这些数据。

二、发酵过程控制

伴随生物工业技术快速发展，其生产设备和规模不停扩大，生产过程强化，对自动控制技术要求越来越迫切，对生化过程实施优化控制，可稳定生产，提升得率，降低消耗，增加效益。然而，微生物发酵过程，不一样于通常过程工业，因为它包含生命体生长繁殖过程，机理十分复杂，至今还有很多发酵过程信息无法测量，这给发酵过程优化控制带来极大困难。
影响发酵过程两个关键原因是发酵培养基和发酵条件，在培养基配方基础固定情况下，发酵条件是影响过程代谢改变关键方面。依据那些反应发酵条件和代谢改变参数，参考代谢改变规律来控制以下发酵条件，尽可能缩短菌体生长久，延长产物合成期，使菌体生长既快速而又不易衰老，并保持产物最大生产速率，从而达成提升最终产物产量目标。

上图为：以常规控制为主发酵罐自控工艺图
2.1发酵罐温度常规控制
对于特定微生物，它全部有一个最适宜生长温度。假如从生物酶动力学方面来考虑，酶最好活力对应着一最好温度。所以，微生物发酵过程发酵温度控制是一个很关键微生物生长环境参数，必需严格加以控制。影响发酵温度关键原因有微生物发酵热、电机搅拌热、冷却水本身温度。
对于小型发酵罐温度控制系统是以发酵罐温度为被控参数，冷却水流量为控制参数单回路控制方案，对于大型发酵罐系统，则采取发酵罐温度为主回路，以冷却水系统为副回路串级控制或前馈-反馈控制方案。
（一）单回路PID控制
在进水温度比较稳定情况下，发酵反应罐温度常采取单回路PID控制。在实际过程中工业发酵过程温度控制，因为冷却水（或温水）温度地改变，将会影响发酵温度控制品质，这个影响作用过程是先使夹套温度改变，然后使发酵罐温度改变，只有这时，控制器才感受到温差出现，从而驱动调整阀。很显著，从干扰开始到调整阀动作，要经过较大滞后，要克服这些滞后作用，能够采取串级调整。
（二）串级控制
将T1、T2测量出来信号组成一个控制系统，将TC1输出作为TC2控制器给定值，便组成一个串级控制系统。和单回路控制相比，串级控制有以下特点：
（1）当因为部分外界原因，夹套温度发生波动时，TC2作用将使这种波动在还未影响到T1时就被提前克服，故有利于确保T1控制品质。并可显著改善发酵罐控制特征，使等效对象滞后减小。
（2）可兼顾两个参数，实现“均匀控制：当主控制器TC1百分比度选得较宽时，其输出改变较小。因为它是作为副控制器TC2给定值，所以使得副参数改变也较小，比较平稳，这么就能够使主副两个参数全部能保持在一定范围内平缓波动，以满足工艺过程要求。
（3）可消除调整阀等非线性特征影响：因为调整阀和一部分对象（副控制对象）被包含于副回路之内，调整阀非线性影响在副环中便被消除。
（三）前馈-反馈控制
将冷却水温度这一扰动信号于TC1控制器输出信号一起作用于调整阀，便形成前馈-反馈控制，这么，对于冷却水温度改变这一干扰便能快速作用于调整阀门，使调整阀也作对应调整从而立即消除这一干扰。但需要注意是前馈赔偿器需要有正确数学模型作为基础。
2.2发酵罐压力常规控制
发酵罐操作压力改变，将会引发氧在发酵液中分压改变，也就是说影响着溶解氧浓度改变。另外，为了使发酵物不被细菌感染，需要对通入压缩气体进行过滤消毒，并确保发酵罐内展现正压，以免外部未经处理空气等进入。影响发酵罐压力关键是供给消毒空气压力改变，通常控制发酵罐压力是经过调整排出气体量来控制。通常采取单回路控制即可，对于发酵罐内压力改变对溶解氧浓度影响，则由溶解氧浓度调整回路来处理，当然，溶解氧浓度调整将考虑罐内压力对其影响。
2.3发酵过程中PH值控制
PH是微生物生长另一个关键环境参数。在发酵过程中，必需严格加以控制，不然会严重影响微生物代谢进行和代谢产物合成。在工业生产上，若发酵液PH值偏低、氨氮也偏低时候，则经过加氨水等方法使其PH值回升；假如PH值偏高而氨氮偏低，能够补入硫酸铵或氯化铵；若PH值和氨氮全部偏高，在发酵前期，可合适增加糖补加量来调整。通常没有其它控制手段。所以在PH值控制中必需严格控制好调整液加入量，绝对不能过量。
以下图所表示，PH值控制常由PH测量电极和变送器、PH控制器、空气开关和气动开关阀组成。氨水能够经过喷淋头加入发酵罐，当然最好是经过空气管道和空气一起送入发酵罐，这么便使氨水充足散发于发酵液中，不会造成局部区域PH值偏高或偏低。为避免通常调整阀有泄漏量缺点，在PH控制中，所使用阀门常见开关阀。控制器依据PH偏差信号计算出开关阀门开关周期和开和关时间长短，来控制加入调整液（如氨水）量，从而达成控制PH值目标。当然，因为PH值严重非线性特征，使得控制器在PH值为7（中性点）周围和远离中性点控制方法和整定参数不尽相同。所以这里控制器是综合考虑PH值非线性特征和阀门调整特征复杂控制器，简单PID调整器是不能完成要求。另外，和开关阀门相对应，控制器输出也为开关信号。

在PH值控制过程中，首先要在控制方法上确保阀门动作频率在可接收范围内尽可能小，以尽可能延长阀门使用寿命。其次，阀门在整个调整控制回路中是最易出故障步骤是一个不争事实，当阀门出现故障时，有可能将氨水直接泄漏到发酵罐中，所以，严格而独立并含有冗余配置PH值报警系统是必需，最好有一个紧急事件处理系统。

2.4发酵过程中溶解氧浓度控制
在耗氧型发酵过程中，氧是作为微生物生长必需原料，若供氧不足，将会抑制微生物生长和代谢进行。为此在发酵过程中要保持一定溶解氧浓度。影响溶解氧浓度关键原因有供给空气量、搅拌桨转速和发酵罐压力。假如在发酵罐压力有自动控制情况下则认为发酵罐压力恒定不变。现在，中国发酵罐搅拌桨转速通常是恒定不变，所以只要经过调整供给空气量来控制溶解氧浓度。当然，也有同时对发酵罐转速和供给空气量进行综合调整做法。如前所述，发酵罐内压力波动对溶解氧浓度有影响，所以，在经过调整通入空气流量来实现溶解氧浓度控制时，需要考虑这种影响。其控制原理图以下所表示：

这里采取了一个串级控制回路，在确保对通入蒸汽量调整满足溶解氧浓度要求同时，立即消除了压力波动影响。假如溶解氧浓度调整经过调整搅拌机转速来实现，情况类似。

2.5发酵过程中消泡控制
在发酵前期，微生物生长旺盛时期，加入料液满载，搅拌马达全速开动，空气通入量达成最大。这时候，发酵液上浮得很厉害，稍有不慎，就可能会产生逃液现象。此时，必需即使加入消泡剂，以降低泡沫，预防发酵液上浮。消泡控制通常采取双位式控制方法，当发酵液液面达成一定高度时，自动打开消泡剂阀门，当液面降回到正常时，自动关闭消泡剂阀门。

2.6发酵过程中补料控制
在半连续发酵过程中，伴随发酵进行，微生物生长状态和生物代谢情况，中间要继续不停补充营养物质，使微生物沿着最优生长轨迹生长，以取得高产微生物代谢产物。因为微生物和代谢情况无法在线测量，使得这一补料极为困难，通常发酵工业生产过程是依据试验室大量试验研究结果得出补料曲线来指导工业生产补料，发酵工艺技术人员依据离线化验室化验数据，合适修正补料速率，这种方法对于有大量实践经验人来说可能会做出好判定决议，但往往不尽如人意，不能确保发酵过程沿着最优曲线进行，不能取得最好代谢产物。针对这种发酵过程复杂性和信息缺乏，发酵工艺技术人员和自动控制人员一起共同研究，试图寻求出愈加好补料方法和策略。比如，基于出口气体二氧化碳释放率来控制补料速率、用化学元素平衡方法来调整补糖量、用控制呼吸商方法来控制补料等等。
三、系统配置
针对生物发酵过程具体特点，选择了SunyTDCS9200集散控制系统进行配置。糖化车间、发酵车间、制药车间各设置一个现场控制站配操作面板，中央控制室内配置操作员站三台，工程师站一台，打字机两台，其中：
控制站：负责对现场过程数据进行采集、处理及完成控制功效，并经过高速、可靠而开放冗余系统总线网络和操作站相连，能够实现和其它集散型控制系统、上层信息管理系统无源连接。
操作站/工程师站：采取DELL计算机配置，装有Windows Professional操作系统和优异组态软件SunyTech7.0,实现了生物制药过程优化控制和安全操作、生成友好人机界面实时、安全、可靠地对生物制药过程实施监督、控制和优化。系统结构以下图所表示：

四、系统效益分析
本系统自从在某生物制药企业发酵装置投运以来，运行平稳，效果显著，装置仪表三率，操作平稳率，单罐产量，产品质量等全部大大提升；工人劳动强度，原料消耗等全部有大幅度降低，同时也确保了装置平稳安全运行。直接提升了企业市场竞争能力，为企业带来了十分显著经济效益。关键控制指标以下：
发酵罐温度+-0.2℃；
PH值+-0.05；
罐压+-0.005MPa;
基值浓度不超出5%
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