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医学分子生物学.ppt
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1、医学分子生物学医学分子生物学5/31/202422.分子生物学的研究内容1.分子生物学的定义 3.分子生物学与生物技术4.分子生物学与医学内容概要内容概要5/31/20243 一、分子生物学的定义一、分子生物学的定义5/31/20244从整体水平到分子水平示意图从整体水平到分子水平示意图分子水平分子水平细胞水平细胞水平整体水平整体水平 生命科学的发展过程生命科学的发展过程:5/31/20245 生命科学的研究内容:生命科学的研究内容:生命物质的结构与功能,生物与生物生命物质的结构与功能,生物与生物之间及生物与环境之间相互关系。之间及生物与环境之间相互关系。生命科学的前沿领域:生命科学的前沿领域
2、:分子生物学分子生物学、分子遗传学、细胞生物学、分子遗传学、细胞生物学、发育生物学和神经生物学,而分子生物学是发育生物学和神经生物学,而分子生物学是生命科学的核心前沿。生命科学的核心前沿。生命科学是研究生命现象和生命活动生命科学是研究生命现象和生命活动规律的一门综合性学科。规律的一门综合性学科。5/31/20246 分子生物学分子生物学从分子水平从分子水平研究生命现象及其规律的一门新研究生命现象及其规律的一门新兴学科。兴学科。它是生命科学中发展最快并它是生命科学中发展最快并且与其他学科广泛交叉和渗透的且与其他学科广泛交叉和渗透的前沿领域。前沿领域。5/31/20247 由于分子生物学以其崭新的
3、观由于分子生物学以其崭新的观点和技术对其他学科的全面渗透,点和技术对其他学科的全面渗透,推动了细胞生物学、遗传学、发育推动了细胞生物学、遗传学、发育生物学和神经生物学向分子水平的生物学和神经生物学向分子水平的方向发展,使这些学科已不再是原方向发展,使这些学科已不再是原来的经典学科,而成为生命科学的来的经典学科,而成为生命科学的前沿。前沿。5/31/20248 1950 1950年,年,AstburyAstbury在一次讲演中首在一次讲演中首先使用先使用“分子生物学分子生物学”这一术语这一术语,用用以说明它是研究生物大分子的化学和以说明它是研究生物大分子的化学和物理学结构。物理学结构。现代分子生
4、物学的建立现代分子生物学的建立5/31/20249DNA的X光衍射照片1952年5月拍摄罗沙琳德弗兰克林(Rosalind Franklin,19201958)英国 DNA双螺旋结构模型的建立5/31/202410DNA双螺旋结构模型的建立诺贝尔医学与生理学奖 1962年5/31/202411Watson JDWatson JD和和Crick FHCCrick FHC的的“双螺旋结构双螺旋结构模型模型”启动了分子生物学及重组启动了分子生物学及重组DNADNA技技术的发展。确立了核酸作为信息分子的术的发展。确立了核酸作为信息分子的结构基础;提出了碱基配对是核酸复制、结构基础;提出了碱基配对是核酸
5、复制、遗传信息传递的基本方式,最终确定了遗传信息传递的基本方式,最终确定了核酸是遗传的物质基础。核酸是遗传的物质基础。5/31/202412 分子生物学技术:分子生物学技术:例如:例如:DNADNA及及RNARNA的印迹转移、核酸分子杂的印迹转移、核酸分子杂交、基因克隆、基因体外扩增、交、基因克隆、基因体外扩增、DNA DNA 测序等,测序等,形成了独特的重组形成了独特的重组DNADNA技术及其相关技术。技术及其相关技术。由生物化学、生物物理学、细胞生物学、由生物化学、生物物理学、细胞生物学、遗传学、应用微生物学及免疫学等遗传学、应用微生物学及免疫学等各专业技术各专业技术的渗透、综合的渗透、综
6、合而成,而成,并在此基础上发明和创造并在此基础上发明和创造了一系列新的技术。了一系列新的技术。5/31/202413分子克隆分子克隆 (molecular cloning)重组重组DNA(recombinant DNA)技术是近技术是近代分子生物学技术的核心。代分子生物学技术的核心。基因操作基因操作 (gene manipulation)基因克隆基因克隆 (gene cloning)基因工程基因工程 (gene engineering)5/31/202414分子医学分子医学(molecular medicinemolecular medicine):由于分子生物学渗透进入生物学由于分子生物学渗
7、透进入生物学和医学和医学的每一分支领域,全面推动了生命科学和医的每一分支领域,全面推动了生命科学和医学的各个方面的发展,如疾病的发病机理研学的各个方面的发展,如疾病的发病机理研究、疾病的诊断和治疗,使医学进入了一个究、疾病的诊断和治疗,使医学进入了一个崭新的时代。崭新的时代。5/31/202415遗传性状改变或治疗疾病遗传性状改变或治疗疾病 可能从某一生物体的基因组中分离出某一特定可能从某一生物体的基因组中分离出某一特定功能基因,导入到另一种生物的基因组。功能基因,导入到另一种生物的基因组。基因工程和蛋白质工程基因工程和蛋白质工程 外源外源DNADNA与载体在体外进行连接,或在基因水与载体在体
8、外进行连接,或在基因水平上进行有目的的定向诱变。平上进行有目的的定向诱变。生物技术进入了分子水平,基因(或生物技术进入了分子水平,基因(或DNADNA)也)也进入了社会生产和人们生活的方方面面。进入了社会生产和人们生活的方方面面。5/31/202416 按照自己的意愿和社会需求改造基因,制备按照自己的意愿和社会需求改造基因,制备各种具有生物活性的大分子。各种具有生物活性的大分子。DNA DNA、RNA RNA 和蛋白质成为人类治病、防病的一和蛋白质成为人类治病、防病的一类新型的生物制品或药物。类新型的生物制品或药物。生物技术在农业上用于快速育种,改良品种,生物技术在农业上用于快速育种,改良品种
9、,提高农作物的产量、质量以及抗病虫害,抗干旱提高农作物的产量、质量以及抗病虫害,抗干旱等能力。等能力。5/31/202417二、分子生物学的研究内容5/31/202418分子生物学的主要研究内容 生物大分子的生物大分子的结构、功能,生物大分结构、功能,生物大分子之间的相互作用及其与疾病发生、发展子之间的相互作用及其与疾病发生、发展的关系。的关系。5/31/202419 核酸的分子生物学主要研究核酸的结构核酸的分子生物学主要研究核酸的结构及其功能。核酸的主要作用是携带和传递遗及其功能。核酸的主要作用是携带和传递遗传信息,因此形成了分子遗传学。传信息,因此形成了分子遗传学。(一)(一)核酸分子生物
10、学:核酸分子生物学:分子遗传学:分子遗传学:形成了比较完整的理论体形成了比较完整的理论体系和研究技术,它是目前分子生物学中内容系和研究技术,它是目前分子生物学中内容最丰富、研究最活跃的一个领域。最丰富、研究最活跃的一个领域。5/31/2024201.核酸核酸的发现的发现 早在1868年,Miescher从脓细胞中分离出细胞核,用稀碱抽提再加入酸,得到了一种含氮和磷特别丰富的物质,当时称其为核素(nuclein)。1872年,他又在鲑鱼精子细胞核中发现了大量的这类物质。由于这类物质都是从细胞核中提取出来的,而且又是酸性,故称其为核酸(nucleic acid)。Friedeich Miesche
11、r 5/31/202421 自核酸被发现以来的相当长时期内,自核酸被发现以来的相当长时期内,对它的生物学功能几乎毫无所知。对它的生物学功能几乎毫无所知。1928年年(Frederick GriffithFrederick Griffith)以后,核酸功能研以后,核酸功能研究取得了重大进展。究取得了重大进展。5/31/202422In 1928,an experiment of Frederick Griffith using pneumonia bacteria and mice5/31/202423 1952 1952年,年,Hershey AD Hershey AD和和 Chase M C
12、hase M用用 3535S S和和 3232p p分别标记分别标记T2T2噬菌体的蛋白质和核酸,噬菌体的蛋白质和核酸,感染大肠杆菌。在大肠杆菌细胞内增殖的噬感染大肠杆菌。在大肠杆菌细胞内增殖的噬菌体中都只含有菌体中都只含有3232P P而不含而不含3535S,S,这表明噬菌这表明噬菌体的增殖直接取决于体的增殖直接取决于DNADNA而不是蛋白质。而不是蛋白质。2.核酸功能研究的重大进展核酸功能研究的重大进展 1944 1944年,年,Avery OTAvery OT等首次证明肺炎双球等首次证明肺炎双球菌的菌的DNADNA与其转化和遗传有关。与其转化和遗传有关。5/31/202424In 195
13、2,Alfred Hershey and Martha Chase did an experiment which is so significant,it has been nicknamed the“Hershey-Chase Experiment”.5/31/202425In 1952,Alfred Hershey and Martha Chase did an experiment which is so significant,it has been nicknamed the“Hershey-Chase Experiment”.5/31/202426The Meselson-Sta
14、hl experiment(1958)showed that DNA is replicated semi-conservativelyDNA semi-conservative duplication 3.DNA复制模型5/31/202427DNA复制模型5/31/202428 1961年,年,Nirenberg、Ochoa以及以及Khorana等几等几组科学家的共同努力,破译了组科学家的共同努力,破译了RNA上编码合成蛋白质上编码合成蛋白质的遗传密码,证明的遗传密码,证明DNA分子中的遗传信息是以三联密分子中的遗传信息是以三联密码的形式贮存。码的形式贮存。遗传密码在生物界具有通用性。遗传密
15、码在生物界具有通用性。5/31/2024295/31/2024305/31/2024314.中心法则的建立中心法则的建立 19581958年年,CrickCrick提提出出了了分分子子生生物物学学的的中中心心法则(法则(central dogmacentral dogma)。)。中心法则是分子遗传学基本理论体系中心法则是分子遗传学基本理论体系。5/31/2024325/31/202433 19701970年年,TeminTemin和和BaltimoreBaltimore从从鸡鸡RousRous肉肉瘤瘤病病毒毒(Rous(Rous sarcoma sarcoma virusvirus,RSV)R
16、SV)颗颗粒粒中中发发现现了了以以RNARNA为为模模板板合合成成DNADNA的的逆逆转转录录酶酶,进进一一步步补补充充了了遗遗传传信信息息传传递递的中心法则。的中心法则。5/31/2024345DNA序列分析技术:序列分析技术:双脱氧末端终双脱氧末端终止法止法:19771977年,年,剑桥大学剑桥大学Sanger F等等发发明。明。化学裂解法化学裂解法:美国美国Maxam I和和Gilbert W发明。发明。5/31/2024355/31/202436 对对DNA片段的一级结构进行分析,导致一片段的一级结构进行分析,导致一系列重大发现:系列重大发现:4.4.从从cDNAcDNA序列推导出蛋白
17、质的一级结构;序列推导出蛋白质的一级结构;1.1.断裂基因断裂基因(split gene)(split gene)的发现,证明真核细胞的的发现,证明真核细胞的 基因不是连续的基因不是连续的DNADNA片段;片段;2.2.前体前体mRNAmRNA分子的拼接,去除内含子序列,连接成分子的拼接,去除内含子序列,连接成 成熟成熟mRNAmRNA;3.3.发现单基因遗传病的基因结构的变异;发现单基因遗传病的基因结构的变异;5.5.根据根据DNADNA序列合成基因,并与载体连接,使之在细序列合成基因,并与载体连接,使之在细 菌中表达,合成活性蛋白质,开创了基因工程。菌中表达,合成活性蛋白质,开创了基因工程
18、。5/31/2024376.6.基因的人工合成基因的人工合成 19781978年体外首次成功地人工合成第一个完年体外首次成功地人工合成第一个完整基因。整基因。直接证实了直接证实了Mendel GMendel G在在18651865年发现的遗传年发现的遗传因子因子(基因基因)的化学本质,就是的化学本质,就是 DNA DNA分子。分子。DNA DNA分子是多种多样生命现象的物质基础。分子是多种多样生命现象的物质基础。5/31/2024387.7.基因组研究的进展基因组研究的进展 基因组(基因组(genomegenome):一个物种遗传信息的一个物种遗传信息的总和。总和。基因结构与功能研究已经从单个
19、基因发展基因结构与功能研究已经从单个基因发展到生物体整个基因组。基因组研究已从简单的到生物体整个基因组。基因组研究已从简单的低等生物到真核生物,从多细胞生物到人类。低等生物到真核生物,从多细胞生物到人类。5/31/202439 19771977年年:Sanger:Sanger测定了测定了X174 DNAX174 DNA全部全部5375bp5375bp核苷酸序列;核苷酸序列;19781978年年:Fiers:Fiers等测出环状等测出环状SV40 DNASV40 DNA全部全部5243bp5243bp核苷酸序列;核苷酸序列;1980 1980年代年代:噬菌体噬菌体DNADNA全部全部485024
20、8502碱基对的序列被测出;一些碱基对的序列被测出;一些 小的病毒包括乙型肝炎病毒、艾滋病毒等基因组的全小的病毒包括乙型肝炎病毒、艾滋病毒等基因组的全 序列也陆续被测定序列也陆续被测定;1996 1996年底年底:大肠杆菌基因组大肠杆菌基因组DNADNA的全部序列长的全部序列长4104106 6碱基对;碱基对;19961996年底年底:完成了真核生物酵母(完成了真核生物酵母(Saccharomyces erevisiaeSaccharomyces erevisiae)的基因组全序列测定;的基因组全序列测定;19981998年底年底:长达长达100Mb100Mb的线虫的基因组序列测定也已全部完成
21、。的线虫的基因组序列测定也已全部完成。这是第一个完成的多细胞生物体的全基因组序列测定。这是第一个完成的多细胞生物体的全基因组序列测定。5/31/202440 人类基因组计划(人类基因组计划(human genome project,HGPhuman genome project,HGP)美美国国科科学学家家、诺诺贝贝尔尔奖奖获获得得者者Dulbecco Dulbecco R R于于19861986年年在在美美国国 Science Science 杂杂志志上上发发表表的的短短文文中中率率先先提提出出,并并认认为为这这是是加加快快癌癌症症研研究进程的一条有效途径。究进程的一条有效途径。主主要要的的
22、目目标标是是绘绘制制遗遗传传连连锁锁图图、物物理理图图、转转录录图图,并并完完成成人人类类基基因因组组全全部部核核苷苷酸酸序序列列测测定定。测测出出人人体体细细胞胞中中2424条条染染色色体体上上全全部部3030亿亿对对核核苷苷酸酸的的序序列列,把把所所有有人人类类基基因因都都明明确确定定位位在在染染色色体体上上,破破译人类的全部遗传信息。译人类的全部遗传信息。HGPHGP是是人人类类自自然然科科学学史史上上与与曼曼哈哈顿顿原原子子弹弹计计划划和和阿阿波波罗罗登登月月计计划相媲美的伟大科学工程。划相媲美的伟大科学工程。5/31/202441 研研究究结结果果表表明明,人人类类基基因因数数量量仅
23、仅有有3 3万万个个左左右右,比比此此前前估估计计的的要要少少得得多多。通通过过研研究究还还发发现现男男女女可可能能存存在在巨巨大大遗遗传传差差异异,男男性性染染色色体体减减数数分分裂裂的的突突变变率率是是女女性性的的两两倍倍。在在已已经经分分析析的的序序列列中中,找找到到很很多多与与遗遗传传病病有有关关的的基基因因,包包括括乳乳腺腺癌癌、遗遗传传性性耳耳聋聋、中中风风、癫癫痫症、糖尿病和各种骨骼异常的基因。痫症、糖尿病和各种骨骼异常的基因。5/31/202442 8.8.基因表达调控机制的研究基因表达调控机制的研究 19611961年年,JacobJacob和和MonodMonod提提出出操
24、操纵纵子子学学说说,认识了原核生物基因表达调控的一些规律。认识了原核生物基因表达调控的一些规律。8080年年代代开开始始,人人们们逐逐步步认认识识到到真真核核基基因因组组结构和调控的复杂性。结构和调控的复杂性。真真核核基基因因的的顺顺式式调调控控元元件件与与反反式式作作用用因因子子、核酸与蛋白质间的分子识别与相互作用。核酸与蛋白质间的分子识别与相互作用。小分子反义小分子反义RNARNA、核酶、核酶、siRNAsiRNA等。等。5/31/202443(二)蛋白质分子生物学:(二)蛋白质分子生物学:DNA DNA 储存生命活动的各种信息。储存生命活动的各种信息。蛋白质蛋白质生命活动的执行者生命活动
25、的执行者。蛋白质的分子生物学主要研究蛋白质蛋白质的分子生物学主要研究蛋白质的结构与功能。的结构与功能。5/31/202444 蛋白质结构与功能的研究进展蛋白质结构与功能的研究进展 1956 1956年,年,AnfinsenAnfinsen和和 White White根据对酶蛋白的变性和复根据对酶蛋白的变性和复性实验,提出性实验,提出蛋白质的三维空间结构是由其氨基酸序列来蛋白质的三维空间结构是由其氨基酸序列来确定的确定的。1958 1958年,年,IngramIngram证明正常的血红蛋白与镰状细胞溶血证明正常的血红蛋白与镰状细胞溶血症病人的血红蛋白之间,在其亚基的肽链上仅有一个氨基症病人的血红
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