间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展.pdf
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1、间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展杨婧雯1,陈芊1,单云龙1,刘嘉莉1,尉宁1,2,王婧2,王广基1*,周芳1*(1中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,南京210009;2江苏睿源生物技术有限公司,南京 211103)摘要炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)发病机制不明,特征为进行性和终身复发性消化道炎症反应。尽管现阶段新的治疗药物和策略不断涌现,但治疗作用局限于单一的抗炎功能,在复杂黏膜免疫环境下易出现耐药导致治疗失败。间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)能定向归巢到结肠炎症部位,具有强大的免疫调节能力,可
2、重塑肠道免疫环境和修复上皮屏障,为药物难治性患者的治疗提供了极具潜力的替代方案。本文对 MSCs 产品及其衍生的外泌体在临床上的应用、作用机制和工程化进行综述,以期为 MSCs 及其外泌体产品用于 IBD 的治疗提供参考。关键词炎症性肠病;间充质干细胞;外泌体;工程化中图分类号R574文献标志码A文章编号10005048(2024)01010312doi:10.11665/j.issn.10005048.2023113001引用本文杨婧雯,陈芊,单云龙,等.间充质干细胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展 J.中国药科大学学报,2024,55(1):103114.Cite this ar
3、ticle as:YANGJingwen,CHENQian,SHANYunlong,et al.ResearchprogressonmesenchymalstemcellproductsandtheirexosomesinthetreatmentofinflammatoryboweldiseaseJ.J China Pharm Univ,2024,55(1):103114.Research progress on mesenchymal stem cell products and their exosomesin the treatment of inflammatory bowel dis
4、easeYANG Jingwen1,CHEN Qian1,SHAN Yunlong1,LIU Jiali1,WEI Ning1,2,WANG Jing2,WANG Guangji1*,ZHOUFang1*1Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Renocell Biotechnology Co.,Ltd.,Nanjing 211103,ChinaAbstract Inflammatoryboweldisease(IBD),who
5、sepathogenesisremainselusive,isagroupofautoimmunediseasescharacterizedbychronic,progressive,andlifelonginflammationofthedigestivetract.ThepathogenesisofIBDremainselusive.AlthoughanumberofdrugshavebeendevelopedtotreatIBD,theireffectsaremerelyanti-inflammatory.Inaddition,currenttreatmentsforIBDareeasi
6、lysusceptibletoresistanceinclinicalpractice.Mesenchymalstemcells(MSCs)havebeenreportedtohavetheabilitytomigratetothesiteofinflammation,withpotentimmunoregulatoryeffects,andtorebalancetheimmunemicroenvironmentandrestoretheintegrityoftheepithelialbarrierwithsignificantvalueofapplication,particularlyfo
7、rpatientswhoarerefractorytoclassicmedicines.Inthispaper,wereviewedtheclinicalapplications,mechanismsandengineerablepropertiesofMSCproductsandtheirexosomestoprovidesomereferencefortheuseofMSCsandtheirexosomesinthetreatmentofIBD.Key words inflammatoryboweldisease;mesenchymalstemcells;exosomes;engineer
8、ing收稿日期2023-11-30通信作者*Tel:025-83271179E-mail:*Tel:025-83271179E-mail:基金项目国家自然科学基金项目(No.82073928);南京市生命健康科技专项(No.202110006);细胞生态海河实验室创新基金项目(22HHXBSS00005);江苏省南京市联合资助项目(SBK2023070039)学报学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2024,55(1):103114103ThisstudywassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundatio
9、nofChina(No.82073928);theNanjingLifeandHealthScienceandTechnologyProgram(No.202110006);theHaiheLaboratoryofCellEcosystemInnovationFund(22HHXBSS00005);andtheCo-fundedProgramsinNanjing,JiangsuProvince(SBK2023070039)炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohnsdisease,CD
10、),是由环境、免疫系统、肠道微生物组和个体遗传等因素的复杂互作引起的一类自身免疫性疾病,其一线治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素和抗肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor,TNF-)疗法。近年来,国际上有多项创新药研究正在进行中,包括抗 IL-12/IL-23、Janus 激酶(Januskinase,JAK)抑制剂、抗细胞黏附分子等。虽然目前用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂快速发展,极大地丰富了治疗手段,但临床上仍存在无法满足的用药需求,即治疗无反应、免疫不耐受、用药不良反应甚至罹患严重感染和恶性肿瘤的风险13。此外,多种生物疗法也复杂化了 IBD 的初始和长期缓解治
11、疗用药的选择4。因此,对 IBD 的治疗方案进入了瓶颈阶段。间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)因在多种自身免疫疾病的治疗中展现出卓越的疗效而备受瞩目,例如移植物抗宿主病和难治性类风湿性关节炎等56。MSCs 可从骨髓、脂肪、牙髓、胎盘和脐带华通氏胶等组织分离,通过旁分泌生物活性因子和细胞间物质传递发挥抗炎、抗纤维化、抗凋亡和黏膜屏障修复等作用,在难治性自身免疫病的治疗方面显示出广阔的应用前景。截至 2023年 11 月,共有 1589 项关于 MSCs 的临床试验在Clinicaltrials.gov 上注册,其中 56 项适应证为 IBD及相关肛周瘘和贮袋炎。
12、目前全球范围内批准的符合药品定义的 MSCs 产品共 10 种,适应证包括移植物抗宿主病、急性心肌梗死、复杂性 IBD 并发肛瘘、脊髓损伤、膝关节软骨损伤、肌萎缩侧索硬化症和血栓闭塞性动脉炎。Cupistem 和 darvadstrocel可用于 CD 复杂性肛瘘的治疗,前者于 2012 年在韩国获批上市,后者分别于 2018 年和 2021 年在欧盟和日本获批上市。目前我国国家药品监督管理局批准的 46 项 MSCs 临床默示许可中,有 3 项适应证分别为中重度活动性 IBD、急慢性 UC 和非活动性/轻度活动性腔内 CD 的成年患者的复杂肛周瘘,表明 MSCs 在 IBD 治疗中的价值得到
13、了广泛认可。目前 MSCs 及其外泌体(exosomes,Exos)的产品研发和临床转化应用是药物研发的前沿热点。MSCs 疗法作为突破性的临床治疗技术具有独特的作用,对 IBD 尤其是难治复发性患者和 CD 合并复杂性肛瘘患者展现出极具价值的临床潜力。1MSCs 在难治性 IBD 治疗中的优势炎症性肠病诊断与治疗的共识意见中指出药物是 IBD 当前的主要治疗途径7,传统用药以氨基水杨酸、皮质类固醇激素为主,但常伴有神经毒性、心血管、肝损等诸多不良反应(表 1)。近些年,TNF-单抗、IL-23 单抗、JAK 小分子抑制剂等生物/分子靶向制剂成为了 IBD 常规疗法失败后的首选药物。一项前瞻性
14、队列研究显示,IBD 患者在诊断后10 年复发风险为 70%808。在接受口服 5-氨基水杨酸治疗的 UC 患者中,高达 50%以上的患者无法实现疾病缓解9,甲氨蝶呤仅对 44%的 CD 患者有效10,超过一半的UC患者和1/3的CD患者在停用巯唑嘌呤后复发11,这说明超过一半的 IBD 患者可能无法通过传统药物控制疾病。20%30%的患者在多次复发后不得不通过手术切除部分肠道12,严重影响患者的生活质量。虽然新兴的生物靶向药物呈现不错的临床疗效,但依然有 30%的患者对首次治疗没有反应,50%的患者随着时间推移产生抗药性,并且这些临床治疗的主流药物均伴有一定程度的不良反应,因此,亟待寻找新的
15、疗法重塑 IBD治疗格局。1.1MSCs 与药物无反应性难治性 IBD难治性 IBD 是使用至少两种不同作用机制的生物制剂和先进的小分子药物治疗失败,或 CD 在手术切除(成人 2 次,儿童 1 次)后复发的 IBD。此外,抗生素难治性慢性贮袋炎、复杂肛周疾病和影响疾病管理的心理并发症也属于难治性 IBD13。难治型 IBD 治疗失败可能是由于患者之间个体差异大、发病机制复杂、黏膜免疫及肠道微生物群紊乱等因素导致的。大队列全基因组关联分析表明,IBD 在遗传上具有高度的异质性14。例如,已证明的白介素-10 受体亚基、核苷酸结合寡聚化结构域 2、X 连锁凋亡抑制蛋白等基因突变是 IBD104学
16、报学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2024,55(1):103114第55卷的病因之一1517,但仍有大量患者病因难以阐明,无法针对发病机制为患者选择理想的治疗药物。另一方面,体内普遍存在的代偿机制可能导致在阻断单一炎症因子或者通路时可能在一段时间内对部分患者有利,而半数以上的 IBD 患者对药物不敏感或疾病复发18。多项临床研究显示,自体和异体 MSCs 输注疗法在常规治疗(包括免疫调节剂、抗 TNF-药物)和局部手术不再有效的患者中显示出较好的治疗作用1920。Lightner 等21研究发现,在抗 TNF-或抗整合素治疗失败的 6 例难治性
17、 UC 患者中,4 例接受 MSCs 治疗的患者 2 周后 Mayo 内镜评分显著下降,且良好的治疗效果一直持续到第 12 周,另 2 例对照组患者在此期间病情无变化。31 例难治性 IBD患者接受了同种异体 MSCs 输注治疗,其中约 60%的患者出现应答且 40%达到临床缓解22。Forbes等23在 15 例英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗无效的 IBD 患者中进行 MSCs 输注治疗,42d 观察期内发现 12 例患者有临床反应,7 例患者内镜下炎症明显改善。与现有的临床用药相比,MSCs 输注并未引发严重不良反应,长期随访亦无肿瘤诱发风险,为 MSCs 作为难治性 IBD 临床治疗的潜在
18、价值提供了有力支持。难治性 IBD 患者的肠道炎症微环境复杂,由IgG+浆细胞、单核吞噬细胞、活化的 T 细胞及基质细胞构成的交互网络中,炎性巨噬细胞释放多种因子,如 IL-1、IL-1、IL-6、IL-23、TNF-以及抑瘤素 M(oncostatinM,OSM)24(图 1-A)。IL-1 驱动基质细胞-中性粒细胞互作,与抗 TNF-、皮质类固醇和抗整合素治疗的耐药性密切相关25,OSM 在抗TNF-疗法耐药患者中高表达,促进肠道基质细胞的炎症活性26。然而 MSCs 对难治性患者发挥作用的具体机制仍待揭示,可能与 MSCs 受 TNF-和 IFN-刺激后促进免疫调节分子吲哚胺-2,3-双
19、加氧酶(indolaminedioxygenase,IDO)和 TNF-刺激基 因-6(tumor necrosis factor-stimulated gene 6,TSG-6)表达有关27。TSG-6 可诱导巨噬细胞表型从 M1 向 M2 转换,降低促炎因子 IL-1 和 TNF-的表达28,中断 IL-1 介导的基质细胞-中性粒细胞互作。另一方面,MSCs 可通过 IDO 上调结肠炎中型调节性 T 细胞(typeIregulatoryTcells,Tr1)发挥免疫抑制作用29,MSCs 还能归巢到炎症部位触发 Fas 配体和程序性死亡配体 1(programmedcelldeathlig
20、and1,PD-L1)依赖性的 T 细胞死亡30。为提高患者应答和减少复发,深入探索 MSCs 对难治性 IBD 发挥治疗作用的分子机制和调控途径将是开发 MSCs 产品、提升临床治疗效果的关键研究方向(图 1-B)。表1已上市用于炎症性肠病治疗的药物与间充质干细胞(MSCs)产品的对比分类代表药物作用机制适应证给药方式剂量不良反应氨基水杨酸类美沙拉嗪抑制免疫细胞的免疫反应和促炎因子产生轻、中度UC和轻度CD诱导和维持缓解po24g/d分次口服或顿服磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害和胰腺炎糖皮质激素泼尼松龙抑制炎症因子转录,促进炎症细胞凋亡UC&CD不用于维持治疗poivim活动期每日0.7
21、51mg/kg,t.i.d.青光眼、高血糖症、高血压和库欣综合征等抗TNF-英夫利昔单抗抑制TNF-信号转导通路UC&CDiv5mg/kg,0,2,6w给药,随后每8周给药严重感染、恶性肿瘤、银屑病等抗IL-12/IL-23乌司奴单抗与IL-12p40结合,阻断IL-12/IL-23通路UC&CDivs.c.45mg,0,4w给药,随后每12周给药感染、恶性肿瘤、过敏反应抗整合素维得利珠单抗抑制白细胞归巢UC&CDiv300mg,0,2,6w给药,随后每8周给药严重感染、过敏反应、多灶性脑白质病免疫调节剂6-巯基嘌呤破坏嘌呤代谢UC&CDpo每日1.52.5mg/kg,b.i.d.,t.i.d
22、.骨髓抑制、肝功能损害、恶心、呕吐JAK抑制剂托法替尼阻断JAK介导的细胞因子信号通路UC&CDpo510mg,b.i.d.头晕、头痛、胃肠反应、感染S1P受体调节剂奥扎莫德抑制淋巴细胞归巢UCpo开始治疗需滴定维持:0.92mg,q.d.上呼吸道感染、头痛MSCsDarvadstrocel免疫抑制、组织修复、抗纤维化、保护神经元CD合并复杂性肛瘘瘘管内注射每千克11062106个细胞,长期有效暂无不良反应事件报告CupistemUC:溃疡性结肠炎;CD:克罗恩病;IL:白介素;TNF-:肿瘤坏死因子-;JAK:Janus激酶;S1P:鞘氨醇-1-磷酸第 55卷第 1 期杨婧雯,等:间充质干细
23、胞产品及其外泌体在炎症性肠病治疗中的研究进展1051.2MSCs 与 CD 相关复杂性肛瘘CD 常并发肛周疾病,患者初次诊断 10 年后肛瘘发生率为 33%,20 年后升至 50%,34%的 CD 患者至少复发 1 例瘘管病灶31。肛周瘘管性克罗恩病(perianalfistulousCrohnsdisease,pfCD)往往病情反复,多发复杂性肛瘘,部分病例伴随急性化脓性感染。23%的 pfCD 患者需要手术治疗31。pfCD一线治疗通常是抗 TNF-和手术引流,5 年内随访发现抗 TNF-疗法瘘管闭合率仅为 55%,40.1%的患者在 5 年内首例瘘管复发32。目前 pfCD 的治疗有明显
24、的局限性,愈合率远未达到预期,pfCD 是CD 最具挑战性的病变特征之一。MSCs 在这类治疗困难的 pfCD 患者群体中具有卓越的疗效。Reenaers 等33对 16 例 pfCD 患者使用骨髓来源的 MSCs 治疗,磁共振成像显示 MSCs注射后第 48 周 86%的患者瘘管闭合。Darvadstrocel是同种异体脂肪来源的 MSCs,用于对已有药物无反应的 pfCD 患者时,与安慰剂组相比 darvadstrocel治疗组患者缓解比例更高(50%vs34%)34。Ciccoci-oppo 等35招募了常规方法难治的 pfCD 患者接受自体骨髓来源的 MSCs 治疗,所有 10 例患者
25、均有效,其中 7 例患者瘘管持续完全闭合,3 例患者不完全闭合。治疗期间黏膜 Treg 细胞和循环 Treg 细胞的百分比显著升高,并在随访结束前保持稳定。Cupistem 是自体脂肪来源的 MSCs,用于 43 例 pfCD患者治疗时,80.8的患者在治疗 12 个月后瘘管完全愈合。且在后续观察的 24 个月内,仍有 75%的患者保持了瘘管封闭状态,证实 MSCs 具备良好的长期疗效与安全性36。在 CD 患者中,CD68+巨噬细胞富集在瘘管内壁,CD45RO+T 细胞和 CD20+B 细胞密集浸润于瘘管深层。受肠内共生菌和肠道内容物刺激,pfCD瘘管中巨噬细胞大量激活,诱导 T 细胞和 B
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