临床试验设计和统计.ppt
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临床试验设计和统计需做耐受性试验的药物类别需做耐受性试验的药物类别化学药化学药 注册分类注册分类1 1和和2 2的新药的新药中药、天然药中药、天然药 注册分类注册分类1-71-7的新药的新药 国内外均未上市国内外均未上市 经提取工艺经提取工艺 含毒性药味含毒性药味试验程序试验程序研究方案设计,记录表编制,研究方案设计,记录表编制,SOPSOP制定制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训,研究人员培训,I I期病房的准备期病房的准备体检初选自愿受试者,合格者入选体检初选自愿受试者,合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验单次耐受性试验累积性耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析数据录入与统计分析总结报告总结报告研究背景和目的研究背景和目的研究背景研究背景 药学,药理学,毒理学,同类药有效性与安药学,药理学,毒理学,同类药有效性与安全性文献,临床试验批件号全性文献,临床试验批件号研究目的研究目的 耐受性本质属安全性试验耐受性本质属安全性试验 为为IIII期临床提供剂量参考期临床提供剂量参考 不是有效性,但鼓励无创测定药效不是有效性,但鼓励无创测定药效 鼓励进行鼓励进行PD-PKPD-PK研究研究 重视申办者意见:偏重有效性,还是安全性重视申办者意见:偏重有效性,还是安全性纳入标准纳入标准健康志愿者(必要时为轻型患者)健康志愿者(必要时为轻型患者)年龄在年龄在 18 185050岁,男女各半(男科和妇科岁,男女各半(男科和妇科用药除外)用药除外)体重在标准体重的体重在标准体重的10%10%范围范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意,志愿受试知情同意,志愿受试标准体重查对表标准体重查对表 身高身高 cm 标准体重标准体重 kg 体重范围体重范围(10%)160 56.0 50.4-61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 60.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0 标准体重标准体重kg =0.7 (身高身高cm-80)也可按体重指数也可按体重指数BMI,即,即BMI=体重体重kg/(身高身高m)2,在在20-27间间排除标准排除标准妊娠期、哺乳期妇女(月经期视具体药物妊娠期、哺乳期妇女(月经期视具体药物情况而定)情况而定)有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况(如体弱等)具有较低入组可能性情况(如体弱等)过敏体质过敏体质(两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病(如患有可使依从性降低的疾病(如EDED患者参患者参加西地那非类药物试验)加西地那非类药物试验)终止试验标准终止试验标准l剂量递增过程中出现严重不良反应(影响剂量递增过程中出现严重不良反应(影响正常工作,学习,生活等)正常工作,学习,生活等)l半数受试者(如半数受试者(如3/63/6,4/8 4/8)出现轻度不良)出现轻度不良反应反应l抗癌药半数(如抗癌药半数(如3/63/6,4/84/8)出现较重的不)出现较重的不良反应良反应l在达到最大剂量时,虽未出现不良反应,在达到最大剂量时,虽未出现不良反应,亦应终止试验亦应终止试验受试者退出标准受试者退出标准受试者依从性差,不能按时按量用药受试者依从性差,不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验,向主管受试者不愿意继续进行临床试验,向主管医生提出退出者医生提出退出者失访失访剔除标准剔除标准不符合纳入标准者不符合纳入标准者符合排除标准者符合排除标准者未药用者未药用者无任何记录者无任何记录者单次给药耐受性试验设计单次给药耐受性试验设计总数总数 20-40 20-40 人,每人每天只用人,每人每天只用1 1个剂量个剂量确定起始剂量和最大剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内,预设在起始和最大剂量范围内,预设6-86-8个剂量组个剂量组试验从低剂量组开始,用试验从低剂量组开始,用 2-4 2-4 人,接近预计的治疗量人,接近预计的治疗量后,每组后,每组 6-8 6-8 人人第一个剂量组试验完毕后,方可进行下一个剂量组试验第一个剂量组试验完毕后,方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在有时单次给药量可在1 1日内分次给予(如滴鼻液无法大日内分次给予(如滴鼻液无法大量用药,服药体积过大等)量用药,服药体积过大等)单次给药试验起始剂量估计单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考(国外文献)有同样药临床耐受性试验参考(国外文献),取其起始量,取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考,取其起始有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10无参考时,根据临床前动物试验结果,推无参考时,根据临床前动物试验结果,推算起始量算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量Blach well法:法:敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60改良改良Blach well法法(考虑安全性考虑安全性):两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量Dollry法法(考虑有效性):考虑有效性):最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100改良改良Fibonacci法法(起始量较大,用于抗癌药起始量较大,用于抗癌药):小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30单次给药最大剂量的估计单次给药最大剂量的估计同一药、同类药,或结构相近的药物的单次同一药、同类药,或结构相近的药物的单次最大剂量最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的 1/10 1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性注意可操作性 单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案(爬坡试验)爬坡试验)(1)(1)费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci Fibonacci 法法):):开始递增快开始递增快,以后按以后按+1/3+1/3递增递增,即即 +100%,+67%,+50%,+30%+35%,+100%,+67%,+50%,+30%+35%,以后均按以后均按+1/3 +1/3 递增递增 I I 期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案-试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 1/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 1/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 1/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)(2)定比递增法定比递增法 +1/1 +1/1危险危险,+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也少用也少用 举例:某药口服临床前药效及毒性结果例:某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性小鼠急性 LD50 LD503000 mg/kg,3000 mg/kg,LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50 LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED100 mg/kg100 mg/kg 长毒的最低有毒量长毒的最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量家犬长毒试验中的最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 长毒的最大耐受量长毒的最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同类药物,人体治疗量同类药物,人体治疗量10mg/kg 10mg/kg 600 mg 600 mg 续前例:起始剂量估算(续前例:起始剂量估算(mg/kgmg/kg)mg/kgmg/kg Blach well Dollery Blach well Dollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 长毒有毒量长毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/100 1900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360/60 1000/600 360/60 100/100 100/100 1.7 1.7 6.0 =1.06.0 =1.0家犬家犬 180/60 180/40 180/60 180/40 3.0 3.0 4.54.5人体人体 10/1010/10 1.01.0取最小值取最小值 1.7 1.7 1.0-2.0 1.0-2.0 4.5-194.5-19 起始量以起始量以Blach wellBlach well法定为法定为 1.7 mg/kg(96-102 1.7 mg/kg(96-102 mg/mg/人人)续举例:最大剂量估算续举例:最大剂量估算(mg/kg)(mg/kg)mg/kg mg/kg 最低中毒量最低中毒量 最大耐受量最大耐受量 临床有效量临床有效量 1/10 1/10 1/5-1/2 1/5-1/2家犬家犬MTD 180/10MTD 180/101818 60/5 60/51212人体人体MEDMED 10 10取最取最大大值值 18 18 12 10 12 10 最大剂量定为最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg.kg1.7mg.kg大大1010倍倍,故递增故递增6-76-7次即可次即可 续前例:试验安排(爬坡试验)续前例:试验安排(爬坡试验)起始量起始量 第第1 1次次 第第2 2次次 第第3 3次次 第第4 4次次 第第5 5次次 第第6 6次次 第第7 7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 1200递增返回法递增返回法 2 2人人 2 2人人 2 2人人 2 2人人2 2人人 2 2人人 /第一轮第一轮 (轻轻1 1人人)第二轮第二轮 /4 4人人 4 4人人4 4人人 1 1人人 (轻轻1 1人人 重重1 1人人)递增返回法递增返回法 第一轮第一轮 900 mg 900 mg有一人重度反应有一人重度反应,故不做故不做1200 mg1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用故第二轮用 330,330,500,670 mg 500,670 mg 组组,各加做各加做 4 4 人人.本次试验共本次试验共 25 25人人.多次给药试验选第多次给药试验选第4 4组进行,无反应再用第组进行,无反应再用第5 5组试验,有反应组试验,有反应则选第则选第4 4组试验组试验本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增比例示意图本例单次用药各组递增比例示意图多次给药试验设计多次给药试验设计预做预做2 2个剂量组,个剂量组,12-1612-16人,每组人,每组6-86-8人,男女各半人,男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行行如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进行另如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进行另一组试验一组试验如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进行一如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进行一组试验组试验每天单次,体积过大可多次用药每天单次,体积过大可多次用药用药时间:健康志愿者用药时间:健康志愿者5-105-10天;如为轻型患者受试,可天;如为轻型患者受试,可按预期疗程用药。按预期疗程用药。续前例:多次用药剂量续前例:多次用药剂量(根据爬坡试验确定根据爬坡试验确定)组别组别第第1 1组组第第2 2组组(备选备选)第第2 2组组(备选备选)剂量剂量/日日500 mg500 mg670 mg670 mg330 mg330 mg剂量说明剂量说明选次大耐受量选次大耐受量最大耐受量最大耐受量治疗量范围治疗量范围人数人数6-86-8人人6-86-8人人6-86-8人人用药次数用药次数每日每日1 1次次每日每日1 1次次每日每日1 1次次用药时间用药时间7 7天天7 7天天7 7天天备注备注第第1 1组无不良组无不良反应时选用反应时选用第第1 1组有不良反组有不良反应时选用应时选用观察指标观察指标 人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业人口学特征:性别,年龄,民族,身高,体重,职业重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼重要生命体征:试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温,吸、血压、体温,EKGEKG。实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,出实验室检查:观察试验前后三大常规,肝肾功能,出凝血试验凝血试验其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、其他检查:观察试验前乙肝全项、胸透、B B超(肝、胆、超(肝、胆、脾、胰)脾、胰)依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物依从性:按时按量用药,未服其他药物或食物不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者不良反应:注意心理作用,防止暗示受试者观察时间:至少用药后观察时间:至少用药后24h24h,有不良反应观察至消失,有不良反应观察至消失耐受反应观察表耐受反应观察表不适主诉不适主诉 无无 有有用药局部反应用药局部反应 无无 有有皮疹皮疹 无无 有有瘙痒瘙痒 无无 有有巩膜黄染巩膜黄染 无无 有有皮下出血皮下出血 无无 有有 鼻衄鼻衄 无无 有有鼻塞鼻塞 无无 有有牙龈出血牙龈出血 无无 有有头晕头晕 无无 有有心悸心悸 无无 有有胸闷胸闷 无无 有有失眠失眠 无无 有有.(如填写(如填写“有有”,则需再记录至不良事件表),则需再记录至不良事件表)不良事件记录不良事件记录开始日期开始日期|年年|月月|日日结束日期结束日期|年年|月月|日日严重程度:严重程度:轻度,轻度,中度,中度,重度重度药物关系:药物关系:一定有关,一定有关,可能有关,可能有关,无法判定,无法判定,可能有关,可能有关,一定无关一定无关多次用药处理:多次用药处理:继续用药,继续用药,停用药物停用药物结果:结果:恢复,恢复,未恢复,未恢复,留后遗症,留后遗症,死亡,死亡,不知道不知道备注:备注:质量控制(各种质量控制(各种SOPSOP)I I期病房内抢救设备齐全,无故障期病房内抢救设备齐全,无故障抢救药品齐全抢救药品齐全人员资格:医师、护师、检验师、药师培训人员资格:医师、护师、检验师、药师培训标准餐,饮水标准餐,饮水血压测定:卧位血压测定:卧位活动限定:轻微运动,不出汗为宜活动限定:轻微运动,不出汗为宜实验室:质控实验室:质控药品管理:保存、发放与服用时间、试验后处理药品管理:保存、发放与服用时间、试验后处理数据记录与管理:不宜作回忆性记录数据记录与管理:不宜作回忆性记录统计学家的任务与分析方法统计学家的任务与分析方法 体重入组的随机号体重入组的随机号统计受试者入选数量,脱落和剔除病例情况,人统计受试者入选数量,脱落和剔除病例情况,人口统计学和其他基线特征及安全性分析口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析:频数表,构成比,标准差,或描述性统计分析:频数表,构成比,标准差,或最大值、最小值、中位数最大值、最小值、中位数推断性统计分析:仅供临床专家考虑推断性统计分析:仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及:量效关系,设计与定量计算涉及:量效关系,LD10,ED50,LD10,ED50,PD-PKPD-PK统计表达(图、表),统计软件统计表达(图、表),统计软件完成统计后提交统计报告书完成统计后提交统计报告书不良反应逐一分析详表不良反应逐一分析详表名称名称剂量剂量严重严重程度程度处理处理出现出现时间时间消失消失时间时间最后最后结果结果与药物与药物相关相关备注备注头晕头晕670mg670mg轻轻未处理未处理03-5-603-5-603-5-603-5-6 恢复恢复可能有关可能有关血压下降血压下降670mg670mg轻轻未处理未处理03-5-603-5-6 未恢复未恢复可能无关可能无关正常波正常波动范围动范围试验总结试验总结期临床试验的安全剂量期临床试验的安全剂量推荐推荐期临床研究的剂量和理由期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析:列出详表,逐一分析。受试不良反应分析:列出详表,逐一分析。受试人数较少,个例的结果应结合专业分析人数较少,个例的结果应结合专业分析讨论讨论注意设计合理性、可操作性注意设计合理性、可操作性不宜从假想的不宜从假想的IIII期试验反推期试验反推I I期用药量期用药量安慰剂设置价值有限安慰剂设置价值有限仅是耐受性探索,仅是耐受性探索,IIII期单次用药量的参考期单次用药量的参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现1/31/3至至2/32/3的毒性反应不能从动物试验中反的毒性反应不能从动物试验中反应,动物试验安全时人体试验仍应小心应,动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一,一旦受试者致死,将会对整个安全第一,一旦受试者致死,将会对整个试验研究过程彻底调查试验研究过程彻底调查结束结束 谢谢谢谢!Email:- 配套讲稿:
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