甲状腺功能减退症的动物模型.pdf
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1、新方法与技术甲状腺功能减退症的动物模型*蒋云鹏,李开龙(北京大学医学部基础医学院生物化学与生物物理学系,北京 1 0 0 1 9 1)摘要 甲状腺功能减退症(h y p o t h y r o i d i s m)是甲状腺激素缺乏症的常见表现,通常激素替代可以对其进行有效纠正,但若不干预,严重者可致命。甲状腺激素对人体的生长、发育以及多种器官的功能都起着至关重要的作用。甲状腺功能减退症的临床表现因年龄、性别等因素有所差异,其实验动物模型广泛应用于病理生理机制研究以及药物防治效果评估中。目前可建立有效甲状腺功能减退模型的方法包括手术、饮食、药物、遗传、放射及免疫学等。每种模型基于不同的原理各具优
2、缺点,研究者可根据实验目的选择使用。本文就近年甲减动物模型的研究作一综述,探讨每种甲状腺功能减退症的动物模型造模方法及其优缺点,以便在实验中选择最优模型。关键词 甲状腺功能减退症;动物模型;T 4;T 3;T S H中图分类号 R 3 3 2E x p e r i m e n t a l A n i m a l M o d e l s o f H y p o t h y r o i d i s m*J I ANG Y u n-P e n g,L I K a i-L o n g(D e p a r t m e n t o f B i o c h e m i s t r y a n d B i o
3、 p h y s i c s,S c h o o l o f B a s i c M e d i c i n e,P e k i n g U n i v e r s i t y H e a l t h S c i e n c e C e n t e r,B e i j i n g 1 0 0 1 9 1,C h i n a)A b s t r a c t H y p o t h y r o i d i s m i s a c o mm o n c o n d i t i o n r e s u l t i n g f r o m a d e f i c i e n c y i n t h e
4、t h y r o i d h o r-m o n e.Wh i l e i t c a n t y p i c a l l y b e e f f e c t i v e l y c o r r e c t e d w i t h h o r m o n e r e p l a c e m e n t t h e r a p y,i t m a y b e c o m e f a t a l i f l e f t u n t r e a t e d.T h e t h y r o i d h o r m o n e p l a y s a c r u c i a l r o l e i n
5、 h u m a n g r o w t h,d e v e l-o p m e n t,a n d f u n c t i o n s o f m u l t i p l e o r g a n s.C l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s o f h y p o t h y r o i d i s m v a r y a c c o r d-i n g t o f a c t o r s s u c h a s a g e a n d s e x.E x p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l s o
6、 f h y p o t h y r o i d i s m a r e w i d e l y u s e d i n p r e c l i n i c a l s t u d i e s o f t h e p a t h o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m s o f h y p o t h y r o i d i s m,a s w e l l a s i n t h e e v a l u a t i o n o f t r e a t m e n t a n d p r e v e n t i o n e f f e c t
7、 s.C u r r e n t l y,e f f e c t i v e m o d e l s o f h y p o t h y r o i d i s m i n c l u d e s u r g i c a l,d i e t a r y,p h a r m a c o l o g i c a l,g e n e t i c,r a d i o l o g i c a l,a n d i mm u n o l o g i c a l m e t h o d s.E a c h m o d e l h a s i t s o w n a d v a n t a g e s a n
8、d d i s a d v a n t a g e s b a s e d o n d i f f e r e n t p r i n c i p l e s a n d c a n b e s e-l e c t e d a c c o r d i n g t o t h e e x p e r i m e n t a l p u r p o s e.I n t h i s a r t i c l e,w e r e v i e w r e c e n t s t u d i e s o n t h e a n i-m a l m o d e l s o f h y p o t h y r
9、o i d i s m,d i s c u s s i n g t h e m o d e l i n g m e t h o d s,a s w e l l a s t h e a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s o f e a c h m o d e l,w i t h t h e a i m o f s e l e c t i n g t h e o p t i m a l m o d e l f o r e x p e r i m e n t s.K e y w o r d s h y p o t h y r o i
10、d i s m;a n i m a l m o d e l s;T 4;T 3;T S H引用格式:蒋云鹏,李开龙.甲状腺功能减退症的动物模型.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(5)4 0 94 1 4.J I AN G Y u n-P e n g,L I K a i-L o n g.E x p e r i m e n t a l A n i m a l M o d e l s o f H y p o t h y r o i d i s m.P r o g r e s s i n P h y s i o-l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(5
11、)4 0 94 1 4.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 6.1 1 3 3 甲状腺激素对许多人体组织的正常发育至关重要,并在整个生命过程中调节人体几乎所有细胞和器官的代谢1。甲状腺功能减退症(h y p o t h y r o i d-i s m)的特点为甲状腺激素的缺乏,甲状腺激素包括三碘甲状腺原氨酸(3,3,5-t r i i o d o t h y r o n i n e,T 3)和四碘甲状腺原氨酸(3,3,5,5 -t e t r a i o d o t h y r o n i n e/t h y r o x i n e,T
12、4)。甲状腺激素不足会通过负反馈机制激活垂体促甲状腺细胞,促使其继续分泌更多的促 甲 状 腺 激 素(t h y r o i d-s t i m u l a t i n g h o r m o n e T S H);因此T S H血清浓度是甲状腺功能减退症最重要的诊断指标之一。T S H升高,没有出现甲状腺收稿 日 期:2 0 2 3-0 2-2 3;修 回 日 期:2 0 2 3-0 3-1 7;接 受 日 期:2 0 2 3-0 4-2 3*中 央 高 校 基 本 科 研 业 务 费 专 项 资 金 资 助(BMU 2 0 2 1 Y J 0 7 3)资助课题 通信作者 k a i l o
13、 n g l i p k u.e d u.c n904生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 0 94 1 4功能减退症的临床表现和甲状腺激素的降低为亚临床甲状腺机能减退,是比较常见的临床情况24。依据症状发生时下丘脑-垂体-甲状腺系统的水平,甲状腺功能减退症分为原发性(甲状腺损伤)、继发性(垂体损伤导致T S H形成减少,对T 3和T 4的刺激不足
14、)、及中枢性甲状腺功能减退(下丘脑受损导致垂体抑制,进而抑制甲状腺刺激)。依据症状发生的时间,甲状腺功能减退症可分为先天性和获得性甲状腺机能减退。先天性甲状腺功能减退最常见的原因是甲状腺发育不良、发育不全以及负责合成甲状腺球蛋白、甲状腺激素或其受体的酶出现多种突变。原发性甲状腺功能减退是世界范围内的常见疾病,碘缺乏和桥本氏甲状腺炎是其主要原因5。除此之外,手术和放疗造成的甲状腺功能低下也可能会诱发获得性原发性甲状腺功能减退6。美国的国家健康和营养调查数据显示,甲状腺功能减退症的患病率为4.6%7。另一项研究显示,临床的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退的患病率分别为0.4%和9%,而后者在7
15、 5岁及以上的女性中增加到2 0%以上8。除此之外,全球约有7.5亿人患有碘缺乏症,其中有1 1 2 0万人患有不可逆的精神运动障碍9。人工合成的左旋甲状腺素(L e v o-T 4,L T 4)是治疗甲状腺功能减退应用最多的药物,也是美国第三大最常用的处方药,年处方量超过1亿片。研究数据显示,约有7%的人群能够从医院得到有效治疗甲状腺功能减退的处方,3 0%的患者在治疗开始时甲状腺功能值会处于正常范围内。在T S H和T 4浓度恢复正常后,仍有多达1 5%的患者需要继续治疗1 0。有相当数量的儿童在较晚才被检查出先天性甲状腺功能减退症并接受治疗,这可能导致他们出现后遗症或死于与甲状腺功能衰竭
16、直接相关的不同并发症,如吞咽障碍、神经肌肉改变、反应迟缓和贫血等1 1。未经治疗的儿童中,精神发育迟缓是先天性甲状腺功能减退症最严重的后果,因此该疾病被认为是全球残疾的重要原因之一。此外,甲状腺功 能 减 退 症 与 炎 症 过 程 有 关,如 动 脉 粥 样 硬化等1 2。成功建立甲状腺功能减退症的动物模型,对甲状腺功能减退症的发病机理的研究以及指导该疾病的临床治疗具有重要的意义。目前已有多种动物模型用于甲状腺功能减退的研究。最常见的造模方法包括手术模型、放射模型、饮食碘限制模型、抗甲状腺药物模型、遗传模型、免疫模型等。这些模型能够模拟甲状腺功能减退症发展的几乎所有病理改变,并能满足研究的特
17、定目的和目标。一、模型动物的选择甲状腺功能减退症的动物模型可选择小鼠、大鼠、兔子、绵羊等实验动物,由于每种造模方法的特殊性,每种动物模型在甲减研究中也各有特点。小鼠的甲状腺功能及其下丘脑-垂体-甲状腺轴与人类的甲状腺功能比较接近,基因较易进行修饰,所以小鼠的甲减模型在甲减研究中应用广泛。大鼠繁殖快、易于饲养管理,且大鼠由于体型更大,采血、喂药、灌胃等操作比小鼠更加方便。二、甲状腺功能减退症动物模型的造模方法实验室中甲状腺功能减退症动物模型的建立主要有以下几种方法:手术、放射、饮食碘限制、抗甲状腺药物、遗传、免疫学等。(一)手术模型 甲状腺功能减退症手术建模主要通过完全或部分切除实验动物的甲状腺
18、而实现造模。甲状腺切除后,动物的甲状腺激素快速持续缺乏1 3。手术模型可以模拟术后甲状腺功能减退的发生机制,这与病人真实的临床情况非常相似。在实际研究中,由于操作较方便且可快速实现甲状腺功能减退的发生,相较其他几种动物模型,手术模型最为常用。大鼠、小鼠、兔子、绵羊及其他实验动物都可以作为甲状腺功能减退症手术模型的实验对象。大鼠在接受甲状腺切除术后1 2周可稳定表现出毛发生长缓慢、干燥及皮肤苍白等与人类甲状腺功能减退症相似的典型特征。由于甲状腺切除术对动物伤害较大,有学者通过阻断甲状腺的上下动脉致甲状腺缺血及功能障碍,模拟甲状腺功能减退症状1 4。甲状腺功能减退症的手术模型优点在于,其能够模拟实
19、际临床条件下观察到的病人术后的甲状腺功能减退症状。根据研究目的和需要,可以对实验动物进行甲状腺的全切除或部分切除,也可以对甲状腺动脉进行单侧或双侧阻断,以达到一定程度的甲状腺功能减退症。然而,甲状腺功能减退的手术模型也有几个缺点:(1)需要有资质的人员进行手术操作;(2)由于甲状腺属于免疫优势器官,当甲状腺部分切除后,剩余部分的甲状腺可能会发生免疫反应;(3)甲状腺切除术也会导致产生降钙素激素的滤泡旁细胞的丢失,降低实验动物的钙水平;(4)由于解剖学上的特点,甲状腺功能减退症手术建模往往会对动物造成损伤以及甲状旁腺切除,导致甲状旁腺激素分泌减少,血钙水平降低,致使动物模型发展014生理科学进展
20、 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 0 94 1 4为甲状旁腺功能减退症。分泌降钙素激素的滤泡旁细胞的丢失将带来额外的问题:需要对实验动物的血钙水平进行监测,在某些情况下,随着血钙浓度的急剧下降,研究人员需要对实验动物进行钙的补充,以维持其生命活动,并消除对实验结果的干扰与影响。(二)放射模型 放射模型主要针对大、小鼠进行。该模型给予孕大鼠1 5 0 C i(微居里)的碘1 3 1(1 3 1 I)静脉注射,使其后代产生先天性甲状腺功能减
21、退。其主要目的是验证放射性碘对妊娠大鼠甲状腺滤泡细胞的损害作用。该模型实验动物出现了先天性甲状腺功能减退症引起的损害特征,包括大脑重量减少、甲状腺C细胞腺体的改变以及治疗后大鼠体重的变化等。此外,研究还发现了大鼠甲状腺的重要变化,包括血管壁厚度的减少1 5、滤泡坏死、强烈的炎症反应、滤泡中的细胞坏死,以及降钙素阳性细胞的萎缩等。实验动物暴露部位细胞的D NA双螺旋断裂也得到了证实1 6。甲状腺功能减退症的放射模型的优点是小剂量的放射性碘即可持续维持甲状腺功能减退,放射碘对激素分泌甲状腺细胞产生持续的破坏并诱导临床甲状腺功能障碍。放射模型的缺点在于,它需要实验人员具备处理放射性同位素的专业技能,
22、并增加了损害研究人员健康的风险。此外,该模型对甲状腺滤泡旁细胞具有显著影响,需要额外监测实验动物的血钙水平。(三)饮食模型 碘是哺乳动物所必需的微量元素,用于合成足量的甲状腺激素。哺乳动物体内的碘含量极低,一个成年人每天的碘标准值为1 0 02 0 0 g。当体内碘水平下降至4 08 0 g时,人体就会出现碘缺乏症1 7。尽管碘缺乏症不会导致甲状腺功能的显著减弱,但是会导致中枢神经系统的发育受损1 8。怀孕期间,肾脏对碘的清除量增加,因此怀孕期间需要将每天的碘摄入量提高到2 0 0 g;否则将会导致胎儿的碘输送量不足,胎儿会逐渐形 成 甲 状 腺 肿,也 会 对 心 血 管 产 生 不 利 的
23、 影响1 9。考虑到食物中的碘缺乏是甲状腺功能减退症最为常见的原因,怀孕模型动物由于需要从食物中摄取更多的碘,最接近于匹配真实的临床情况,所以在实验研究中,通过饮食模型对甲状腺功能减退症的造模主要在怀孕大鼠中进行。怀孕大鼠中的缺碘饮食模型会导致亲代和后代的甲状腺合成减少,从而通过负反馈机制使下丘脑-垂体-甲状腺系统的功能发生显著变化。在超过两个月的观察中,实验组幼年动物出现 了明显的运 动 及 认 知 功 能 的 紊乱2 0。研究人员使用缺碘饮食在近交系白色大鼠中建立甲状腺功能减退症模型。研究表明,食物中长期缺碘会导致大鼠出现持续的甲状腺功能减退,其特征是甲状腺滤泡细胞分泌T 4减少,其结构重
24、新排列。甲状腺滤泡细胞的结构重排体现为滤泡腺瘤的形成以及甲状腺重量的增加。怀孕大鼠饮食中长期缺碘,营养物质跨越血脑屏障进入脑部的运输会受到影响。研究显示,相比对照组,接受缺碘饮食8 1 2周和抗甲状腺钾补充剂硫氰酸盐(K S C N,2 5 m g/d a y)的雌性后代的体重增长更慢。此外,实验组怀孕大鼠分娩死亡的发生率也更高,胎儿大鼠死亡率也增加2 1。甲状腺功能减退症饮食模型的优点在于在实验室中就可以逐步降低实验动物体内的碘含量,而不需要额外的复杂手术和侵入性操作,且与真实的临床情况相似度高。缺点在于可获得性低,商品化的低碘食物制作复杂且价格很高,动物处理时间长,因此成本较高。使用饮食模
25、型需要准确计算饲料中的碘含量,以及发展成甲状腺功能减退症所需的时间,依此来决定需要的低碘食物总量。(四)抗甲状腺药物模型 抗甲状腺药物硫酰胺的分子结构相对简单,包含一个巯基和一个硫脲基组成的杂环结构。在美国,丙基硫脲嘧啶(6-丙基-2-硫脲嘧啶,P TU)和甲基咪唑(1-甲基-2-巯基咪唑,MM I)是常用的抗甲状腺药物。而在欧洲和亚洲的大部分地区则使用甲巯咪唑。在英国的一些地区,则会使用甲巯咪唑类似物卡比马唑。这些药物的主要作用是抑制甲状腺激素合成,具体是通过干扰甲状腺过氧化物酶(t h y r o p e r o x i d a s e,T P O)介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化来实现
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