甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者的预后分析.pdf
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1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占肝癌的90%,是全球第五大常见癌症,也是癌症相关死亡的第三大原因1。近年来,尽管HCC的诊断和甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者的预后分析卢英1,2,雍景超3,吴志奇1,2*1南京医科大学第一附属医院检验学部,江苏南京210029;2国家医学检验临床医学研究中心分中心,江苏南京210029;3南京医科大学第一临床医学院,江苏南京210029摘要 目的:分析探讨影响甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)阴性(AFP20 ng/mL)肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者术后生存的风险因素
2、。方法:共纳入479例接受根治性切除的HCC患者。采用单因素和多因素Cox回归分析确定AFP阴性HCC的预后因素。KaplanMeier 法评估生存概率,并进行Logrank检验。结果:年龄(HR=1.047,95%CI:1.0021.094)、癌胚抗原(HR=1.151,95%CI:1.0271.290)、糖类抗原199(HR=1.053,95%CI:1.0021.105)、天冬氨酸氨基转移酶(HR=1.031,95%CI:1.0011.070)及肿瘤大小(HR=1.289,95%CI:1.1611.432)是AFP阴性HCC患者生存的独立风险因素。5个风险因素值的升高与AFP阴性HCC患者
3、较差的预后相关,是影响总生存期(overall survival,OS)的危险因素(P 0.05)。AFP阴性HCC患者的OS明显长于AFP阳性HCC患者(P 0.001)。结论:接受手术治疗的AFP阴性HCC患者,需要注意其肝功能和肿瘤指标的检测,特别是年龄超过65岁、肿瘤超过6 cm的患者。关键词 甲胎蛋白;肝细胞癌;预后中图分类号 R735.7文献标志码 A文章编号 10074368(2023)11152708doi:10.7655/NYDXBNS20231108Prognostic analysis of AFPnegative patients with hepatocellular
4、 carcinomaLU Ying1,2,YONG Jingchao3,WU Zhiqi1,2*1Department of Laboratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029;2Branch of National Clinical Research Center for Laboratory Medicine,Nanjing 210029;3the First Clinical MedicalCollege,Nanjing Medical Univers
5、ity,Nanjing 210029,ChinaAbstract Objective:The study aims to determine the risk factors affecting postoperative survival in patients with alphafetoprotein(AFP)negative(AFP 20 ng/mL)hepatocellular carcinoma(HCC).Methods:A total of 479 patients with HCC who underwent radicalresection were recruited in
6、 the current study.Independent prognostic factors for AFPnegative HCC patients were determined usingunivariate and multifactorial Cox regression analysis.The KaplanMeier method was used to assess the probability of survival,and logrank tests were performed.Results:Age(HR=1.047,95%CI:1.002-1.094),car
7、cinoembryonic antigen(HR=1.151,95%CI:1.027-1.290),carbohydrate antigen 199(HR=1.053,95%CI:1.002-1.105),aspartate aminotransferase(HR=1.031,95%CI:1.001-1.070)and tumor size(HR=1.289,95%CI:1.161-1.432)were independent risk factors for survival in AFPnegative HCC patients.Theelevated values of the 5 ri
8、sk factors had negative impacts on prognosis and were independent risk factors for overall survival(OS)(P 0.05).OS was longer in AFPnegative HCC patients than in AFPpositive HCC patients(P 0.001).Conclusion:AFPnegativepatients undergoing surgical treatment for HCC are required attention to liver fun
9、ction and tumor markers,especially in patients olderthan 65 years and with tumor size larger than 6 cm.Key words alphafetoprotein;hepatocellular carcinoma;prognosisJ Nanjing Med Univ,2023,43(11):15271534基金项目国家临床重点专科项目;江苏省实验诊断学重点实验室项目(ZDXKB 2016005)通信作者(Correspondingauthor),Email:临床研究南京医科大学学报(自然科学版)J
10、ournal of Nanjing Medical University(Natural Sciences)第43卷第11期2023年11月1527南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月治疗水平有所提高,但由于术后复发率高,远期预后仍不理想2。临床常用肿瘤大小、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、肝功能等指标决定HCC的最佳治疗方案3。虽然已经发现了许多生物标志物,但在日常临床实践中,血清AFP检测仍然是应用最广泛的HCC生物标志物4-5。AFP升高可以促进肝细胞的恶性转化和肝癌的发生发展6,与HCC肿瘤侵袭性更强、预后和治疗反应更差有关7。AFP可用于肝癌的诊断
11、和预测肝癌患者的预后。值得注意的是,AFP阴性的概念是根据AFP的截点来确定的,而不考虑HCC的诊断和预后。AFP阴性HCC患者生存与AFP阳性患者生存的影响因素是否一致并不十分清楚。本研究根据临床常规检查结果评估影响AFP阴性患者生存的各种指标预测预后的效率,开发一种理想的工具来预测AFP阴性HCC患者的生存,为提高随访质量和患者后续治疗提供帮助。1对象和方法1.1对象回顾性收集分析南京医科大学第一附属医院2009年1月2017年8月收治的因原发性HCC接受肝切除术的患者。所有肝脏手术都由有经验的肝脏外科医生进行。纳入标准:接受手术切除治疗并被病理证实为HCC;术前检查资料完整。排除标准:术
12、前接受抗肿瘤治疗或合并其他器官的恶性肿瘤;有其他恶性疾病病史及感染性疾病。符合条件的患者被纳入研究,本研究已获南京医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批准文号:2021SR253),所有患者知情同意。1.2方法收集患者资料。肝切除术的术前评估包括心、肝、肺、肾脏常规影像学检查和临床实验室检测。术前实验室检查有血液常规、肿瘤指标、肝功能等。包括白细胞(white blood cell,WBC)计数、中性粒细胞(neutrophil,NE)计数、淋巴细胞(lymphocyte,LY)计数、红细胞(red blood cell,RBC)计数、血红蛋白(hemoglobin,HB)、红细胞分布宽度
13、变异系数(redcell volume distribution width,RDW)、血小板(platelet,PLT)、平 均 血 小 板 体 积(mean platelet volume,MPV)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、血浆凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗
14、原199(carbohydrate antigen199,CA199)、血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase,AST)、谷氨酰转肽酶(gammaglutamyl transferase,GGT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、总胆红素(total bilirubin,TB)、直接胆红素(direct bilirubin,DB)、总蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin,ALB)、总胆固醇(total cholester
15、ol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、肌酐(creatinine,CR)以及乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)。影像学检查由两名放射科医生独立评估,包括腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或CT检查,胸部X线或CT检查。参数主要有肿瘤大小、病灶数目、外生性生长、肿瘤边界、肿瘤中心坏死以及肝硬化。患者术后随访评估,前2年每23个月例行血清AFP检测,术后36个月例行腹部超声检查。CT或MRI增强扫描每6个月例行1次,总生存期(overall survival,OS)定义为切除日期到死
16、亡日期或最后一次随访的时间间隔。1.3统计学方法所有统计分析均使用 SPSS 26.0 和 GraphPadPrism 5进行。使用标准的描述性统计,不服从正态分布的连续变量用中位数(四分位数)M(P25,P75)表示,用MannWhitney U检验进行比较。分类变量以患者例数(百分比)n()表示,采用卡方检验。如计数变量理论数10,用Fisher精确概率检验得出。为了计算临床参数的最佳临界值(cutoff),进行了受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析,以评估ROC曲线下面积(area undercurve,AUC)和置信区间(
17、confidence interval,CI)。OS采用KaplanMeier方法估计,分析中用Logrank检验评估生存曲线的差异。Cox分析中的风险比(hazard ratios,HR)和95%CI旨在确认OS的独立风险预后因素。所有统计学检验均为双侧检验,P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1HCC患者的特点根据本研究的纳入排除标准,对479例符合条件的 HCC 患者数据进行分析。男性 83.92%(402/479),年龄56.00(47.00,64.00)岁。AFP 113.70(8.39,15281 210.00)ng/mL,CEA 2.42(1.60,3.70)ng/mL,C
18、A19916.91(9.98,32.40)U/mL,ALT 34.90(24.30,53.05)U/L,AST 38.10(27.70,56.45)U/L,GGT 65.90(33.75,124.10)U/L,LDH 197.00(170.50,234.00)U/L,FIB2.50(2.10,3.20)mg/L,肿瘤大小5.05(3.07,8.42)cm,OS为41.00(22.50,65.00)个月。其中323例患者AFP20 ng/mL为AFP阳性组,156例患者AFP 20 ng/mL为AFP阴性组。AFP阳性组中男性81.73%(264/323),年龄 54.00(47.00,62.0
19、0)岁。AFP 阴性组中男性88.46%(138/156),年龄58.00(49.75,66.00)岁。2.2AFP阴性组和AFP阳性组临床参数的比较AFP阳性组和AFP阴性组之间的比较见表1。阳性组AFP为626.40(107.70,1 210.00)ng/mL,阴性组AFP为3.84(2.55,7.93)ng/mL,两者差异有统计学意义(P 0.001)。两组患者年龄、肿瘤大小、肿瘤边界不清、肿瘤内部坏死、临床分级、巴塞罗那分期和EdmondsonSteiner 分级、微血管侵犯(microvascularinvasion,MVI),以及临床实验室指标 ALT、AST、GGT、LDH、CR
20、、RDW和HBsAg阳性率之间差异均有统计学意义(P均0.05)。AFP阳性组OS 为36.00(15.00,60.00)个月,AFP阴性组OS 为50.00(36.00,74.50)个月,差异有统计学意义(P 0.001)。2.3AFP阴性HCC患者生存的Cox回归分析单因素Cox分析发现,年龄、病灶数目、外生性生长、肿瘤边界不清、肿瘤大小与AFP阴性HCC患者预后较差有关,临床实验室参数中CEA、CA199、ALT、AST、GGT、LDH、FIB也与AFP阴性HCC患者预后较差相关(表2)。在多因素Cox分析中,年龄(HR=1.047,95%CI:1.0021.094)、肿瘤大小(HR=1
21、.289,95%CI:1.1611.432)、CEA(HR=1.151,95%CI:1.0271.290)、CA199(HR=1.053,95%CI:1.0021.105)和AST(HR=1.031,95%CI:1.0011.070)为 AFP 阴性 HCC 患者的独立预后因素(表2)。2.4比较AFP阴性和AFP阳性HCC患者生存的影响因素通过KaplanMeier曲线分析发现,AFP阳性组与AFP阴性组的OS差异有统计学意义,AFP阳性明显与较差的OS有关(P 0.05),而肿瘤大小是影响AFP阳性HCC患者生存的危险因素(P 65岁组的OS明显短于65岁组(P=0.026,图4A),CE
22、A4.27 ng/mL组的OS明显短于CEA4.27 ng/mL组(P=0.007,图4B),CA19939 U/mL组的OS明显短于CA19939 U/mL组(P 35.7 U/L组的OS明显短于AST35.7 U/L组(P=0.005,图4D),肿瘤大小6 cm组的OS明显短于肿瘤大小6 cm组(P 0.001,图4E)。联合5个指标分组,高风险组的OS明显短于低风险组(P 0.001,图4F)。3讨论AFP作为生物标志物,可与影像学检查结合用于识别临床高危HCC患者,这对指导HCC患者治疗方案的选择以及术后辅助治疗和监测有一定参考价值。本研究通过收集临床数据,回顾性分析AFP与接受根治性
23、切除的HCC患者的临床病理和预后的相关性。血清AFP水平不仅是HCC的诊断指标 8,也是反映肿瘤侵袭的指标 9-10。有研究提示AFP 对HCC预后的不良影响与肿瘤侵袭行为相关 11。本研究发现术前血清AFP水平与HCC的预后相关,AFP阳性组的AFP水平显著高于AFP阴性组,而OS明显低于AFP阴性组。AFP是广泛应用于HCC的生物标志物12。值得注意的是,HBV相关HCC的AFP水平更高 8。研究发现乙型肝炎病毒感染参与了HCC的发病机制 13,可通过结合并激活AFP基因启动子直接上调AFP的表达14。Wei等15进一步总结了乙型肝炎病毒感染和活跃复制与肝癌的炎症损伤、血管侵犯和肿瘤转移有
24、关。本研究结果显示,AFP阳性组HBsAg阳性率更高(P=0.046),这种差异的具体机制尚不清楚,需要进一步研究。事实上,GGT升高在许多肝脏疾病中常见,现第43卷第11期2023年11月卢英,雍景超,吴志奇.甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者的预后分析 J.南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(11):1527-15341529南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月表1HCC患者的人口统计和临床特征Table 1The clinical and histologic characteristics of HCC patients指标年龄 岁,M(P25,P75)男 n(%)肿瘤大
25、小 cm,M(P25,P75)肝硬化 n(%)单个病灶 n(%)外生性生长 n(%)肿瘤边界不清 n(%)肿瘤内部坏死 n(%)HBsAg阳性 n(%)AFP ng/mL,M(P25,P75)CEA ng/mL,M(P25,P75)CA199 U/mL,M(P25,P75)ALT U/L,M(P25,P75)AST U/L,M(P25,P75)GGT U/L,M(P25,P75)LDH U/L,M(P25,P75)TB mol/L,M(P25,P75)DB mol/L,M(P25,P75)TC mmol/L,M(P25,P75)TG mmol/L,M(P25,P75)TP g/L,M(P25,
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