甲状旁腺素对骨代谢相关疾病的影响研究进展.pdf

SYSTEMS MEDICINE 系统医学系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 甲状旁腺素对骨代谢相关疾病的影响研究进展崔永元1，宋敏1，2，刘乾坤1，李哲远11.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院老年骨科，甘肃兰州 730000摘要 骨代谢是指各种生理/机械应力伴随骨骼的不同功能适应而产生的动态平衡结果。甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）在骨代谢中发挥重要作用，其研究成果可为治疗骨质疏松症、促进软骨细胞的代谢、控制骨关节滑膜炎症等提供新的靶点。本文就PTH对骨质疏松症、骨关节炎及股骨头坏死的影响做一综述，以期为临床实践提供参考。关键词 甲状旁腺素；骨代谢；骨质疏松；骨关节炎；股骨头坏死中图分类号 R4 文献标识码 A 文章编号 2096-1782（2023）08(a)-0195-04Research Progress on the Effects of Parathyroid Hormone on Bone Metabolism-related DiseasesCUI Yongyuan1,SONG Min1,2,LIU Qiankun1,LI Zheyuan11.Clinical College of Traditional Chinese Medicine,Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province,730000 China;2.Department of Geriatric Orthopedics,the Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province,730000 ChinaAbstract Bone metabolism refers to the dynamic balance results of various physiological/mechanical stresses along with different functional adaptations of bones.Parathyroid hormone(PTH)plays an important role in bone metabolism,and its research achievements may provide new targets for the treatment of osteoporosis,the promotion of chondrocyte metabolism,and the control of synovial inflammation of joints and bones.This article reviewed the effects of PTH on osteoporosis,osteoarthritis and necrosis of femoral head,in order to provide reference for clinical practice.Key words Parathyroid hormone;Bone metabolism;Osteoporosis;Osteoarthritis;Femoral head necrosis骨代谢或称骨重塑，是一个复杂的动态平衡过程，涉及各种骨细胞、信号通路、细胞因子、激素、生长因子等，稍有偏差就会导致各种骨骼疾病，包括骨质疏松、关节病和股骨头坏死等1。骨质疏松症（osteoporosis,OP）是骨代谢过程中最常见疾病之一，其特征是由于骨形成和骨吸收的平衡过程中断而导致骨量和骨密度降低2。甲状旁腺素（Parathyroid hormone,PTH）是一种多肽激素，来源于甲状旁腺，由 84 个氨基酸组成3，与骨组织中的甲状旁腺激素 1 型受体（parathyroid hormone type 1 receptor，PTH1R）结合后调节骨重塑过程4。PTH 在骨代谢过程中扮演“双刃剑”的角色，持续PTH刺激可导致骨吸收，而间歇性 PTH 刺激则可导致骨形成5-6。近年来，PTH广泛用于骨质疏松的治疗，基于此，它对骨骼的疗养作用使其有可能应用于骨科其他方面的疾病7。目前，PTH 对骨科其他领域疾病的影响，尚无全面的报道。因此，本文综述了甲状旁腺素在骨科中的应用现状及其可能发展的方向。1 PTH对骨质疏松症的影响1.1 PTH调控骨重塑过程中成骨分化成骨细胞（osteoblast,OB）主要来源于骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMDOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.15.195基金项目 国家自然科学基金地区科学基金资助项目(81960877；81960878)；甘肃省高等学校产业支撑计划项目（2022CYZC-52）。作者简介 崔永元（1996-），男，硕士，住院医师，研究方向为中医药防治骨伤科疾病。通信作者 宋敏（1964-），男，本科，主任医师，教授，研究方向为中医骨伤科学、中医药防治骨伤科疾病，E-mail:。195系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 系统医学 SYSTEMS MEDICINESCs），对维护骨结构稳定和平衡骨代谢过程具有十分重要的作用。BMSCs首先变化形成骨祖细胞，然后由骨祖细胞转换成为OB前体进而转换为成熟的OB，随后 OB 迁移至骨陷窝处分泌骨基质，最后由骨基质经过矿化形成新骨，在此过程中，间歇 PTH刺激，促进前成骨细胞增殖，增加 OB 数量，最终促进成骨分化8。PTH 可通过调控成骨过程中所必须的因子Runx2（Runt-Related Transcription Factor 2）的表达来诱导OB的分化9。研究发现，PTH可通过miRNA调控成骨基因的表达，促进成骨分化。Arumugam等10通过人骨髓间充质干细胞（human bone marrow mesenchymal stem cells,hBMSCs）和人骨肉瘤细胞MG-63 中 Runx2、lncRNA 和 miRNA 的表达，研究了PTH对成骨细胞分化的影响，PTH处理增加了hBMSCs中miR-6797-5p的表达，miR-6797-5p的过表达降低了 MG-63 细胞中成骨细胞的分化，PTH 刺激lnc-SUPT3H-1:16、miR-6797-5p 和 Runx2 的表达，从而促进 hBMSCs 向成骨分化。Akshaya 等11对大鼠 UMR106-01 细胞给予 PTH 处理，结果 miR-290表达显著降低，使得 Runx2 介导的 MMP-13 表达明显上调，发挥促成骨作用。1.2 PTH调控相关信号通路影响成骨分化PTH 结合 PTH1R 后激活骨代谢相关信号通路调节成骨分化，与给药剂量和刺激方式有关。相关信号通路包括：cAMP/PKA信号通路、PLC/PKC信号通路、nonPLC/PKC 信号通路、Wnt/-catenin 信号通路等12-14。PTH调控cAMP/PKA信号通路是引起骨形成和骨吸收平衡过程的重要机制，邱奕雁等15发现 PTH 通过 cAMP/PKA 信号通路促进共转录因子CITED1 出入细胞核，特异性地调节骨钙素（osteocalcin,OC）及骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase,BALP）基因的表达，参与骨代谢的调节。Kuo等16通过体外实验发现，间歇 PTH 刺激通过调控PLC/PKC 信号通路，促进 BMSCs 向成骨分化，上调成骨相关基因 Runx2、BALP 的表达。Wang 等13发现，PTH 调控 nonPLC/PKC 信号通路促进成骨细胞MC3T3-E1增殖，抑制细胞凋亡，上调成骨相关基因BALP、Runx2、骨桥蛋白（osteopontin,OPN）、和骨保护素（osteoprotegerin,OPG）的表达，这提示 PTH 激活 nonPLC/PKC 信号通路可以促进成骨细胞的分化，加快细胞成熟。此外，PTH 还通过上调 Wnt/-catenin信号通路促进成骨相关因子 II型胶原（collagen type II,COL II）和 OC 的表达，显著提高骨量17。目前已有大量 PTH 调节骨代谢相关信号通路的研究，但仍存在许多未知部分，其中 nonPLC/PKC信号通路具体机制尚不明确，PTH激活与Wnt/-catenin激活的差异性及远期疗效有待观察18，需要我们进一步研究与探索。2 PTH对骨关节炎的影响骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种慢性关节“磨损”疾病。关节的超负荷和生物力学受损会导致关节软骨的破坏和炎症产生，进而导致关节僵硬、疼痛、肿胀以及活动受限。据统计，世界范围内约有3亿人患有OA19。OA是一个由炎症和代谢因子组成的复杂过程，病程长，危险因素多，关节软骨完全破坏及功能丧失是OA的最终发展方向20。关节软骨是一种无血管组织，而软骨细胞是独特的细胞成分，通过分解代谢和合成代谢的平衡负责维持细胞外基质（extracellular matrix,ECM）。COL II 和聚集蛋白聚糖（aggrecan,AGC）是一种分泌蛋白，对软骨的完整性至关重要。软骨细胞的分解是OA的分子特征之一，其特征是进行性损伤，包括软骨侵蚀、滑膜炎和软骨下骨紊乱21。软骨的正常代谢受到炎症细胞因子的破坏，如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor,TNF-）和白细胞介素-1（interleukin,IL-1），转变为分解代谢和ECM降解22。氧化应 激 和 细 胞 凋 亡 会 导 致 软 骨 细 胞 减 少 和 软 骨丢失23。研究证明，PTH 可以通过增强软骨再生24和增加 ECM 合成7，介导软骨细胞之间的合成代谢作用25，因此，PTH 可能是一种潜在的骨关节炎疾病改善疗法。Sun Q 等24发现，在不稳定内侧半月板（destabilization of the medial meniscus,DMM）小鼠模型中，间歇性 PTH 刺激减轻了 DMM 小鼠软骨下骨微结构的恶化，同时，PTH 通过 Nestin+间质瘤细胞中PTH1型受体的特异性作用，改善了DMM小鼠的软骨下骨微结构，降低了前列腺素 E2 水平和软骨下骨的感觉神经支配。杨磊26通过间歇 PTH 刺激DMM 模型发现，PTH 有效逆转了小鼠 OA早期软骨及软骨下骨退变，并证明了在 OA 晚期应用 PTH 促进了关节骨-软骨功能单元的破坏，并且此种效应可能是软骨下骨结构改变导致的。因此，对于将PTH 及相关制剂用于临床治疗 OA 应具体评估利弊，需要进一步的机制探索和安全性研究。196系统医学 2023 年 8 月第 8 卷第 15 期 综述 SYSTEMS MEDICINE 系统医学3 PTH对股骨头坏死的影响股 骨 头坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）是一种骨细胞和骨髓成分因静脉淤积、动脉血供损伤或股骨头中断而局部死亡的疾病27。研究表明，ONFH 患者股骨头结构的改变是由于骨吸收和修复过程的失衡28。过度的破骨细胞骨吸收活性会抵消ONFH患者的成骨细胞骨修复活性29。随着骨吸收过程的进行，股骨头会失去机械强度，最终塌陷。Chiang CW等30发现，间歇PTH刺激ONFH模型大鼠 8周后，-CT检测显示大鼠骨密度增加，且未损伤的股骨头增大，组织学检查显示有新的骨和软骨形成，而对照组（注射生理盐水）只有死骨，无任何成骨作用。然而，PTH 对 ONFH 的作用机制尚未完全清楚，但是正如上文所述，PTH可调控相关细胞及因子促进成骨细胞成熟和分化，这可能平衡了成骨与破骨这一动态过程，生成新骨，防止骨塌陷。目前，关于PTH对ONFH的作用机制研究较少，且具有局限性，如目前 PTH对于 ONFH的积极或消极的影响尚未明确，间歇 PTH刺激治疗 ONFH的理想浓度及持续时间还未清楚，研究对象样本量较少等。临床上应用 PTH相关药物治疗 ONFH可能具有潜力，需要进一步明确机制和安全性评价。4 总结与展望近年来，PTH 在骨科领域应用广泛，除上述疾病外，大量的实验及临床观察验证了其对骨折愈合、骨肉瘤也具有一定的作用31-32。骨代谢相关疾病发病率日益增高，骨质疏松症、骨关节炎、股骨头坏死等骨代谢疾病的研究仍处于探索阶段，其作用机制和不同细胞因子之间的关系尚不完全清楚。给予PTH及相关药物干预，对其相应的细胞及因子产生作用，激活相关信号通路，产生治疗效果，生长因子介导骨细胞增殖和分化的作用和机制有待进一步阐明。此外，对于PTH联合其他药物治疗骨代谢相关疾病，需要更多的动物实验及临床观察来明确机制、安全性及疗效，为今后 PTH 在骨科疾病的应用提供理论支持。参考文献1 Gao Y,Patil S,Qian A.The role of microRNAs in bone metabolism and diseaseJ.International Journal of Molecular Sciences,2020,21(17):6081.2 Liang B,Burley G,Lin S,et al.Osteoporosis pathogenesis and treatment:Existing and emerging avenuesJ.Cellular&Molecular Biology Letters,2022,27(1):72.3 Wojda SJ,Donahue SW.Parathyroid hormone for bone regenerationJ.J Orthop Res,2018,36(10):2586-2594.4 Martin TJ.PTH1R 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